Chemotherapy. 위암 항암치료. EndoTODAY 이준행

[항암요법을 하지 않는 의사를 위한 위암 항암요법. Chemotherapy for gastric cancer] - 終

1. Neoadjuvant chemotherapy for gastric cancer

2022-8-26. AMC symposium. 아산병원 종양내과 김형돈

2. 5-fluorouracil (5-FU) 경구제제 (2014 남희석)

5-FU는 거의 모든 진행성 위암의 항암화학요법에 빠짐없이 투여되는 약제로, 분자량이 작아서 경구용으로 만들 수 있고 위장관에서 흡수가 잘되어 경구 투여가 가능하며, 위장 관 투여시에도 정맥지속투여과 비슷한 phamacokinetics를 보이고 있어 의료 비용 절감측면에서 매우 경제적일 수 있다. 하지만 5-FU는 소화장기에서의 흡수가 일정하지 않고, 장점막 및 간의 dehydropyrimidine dihydrogenase (DPD)에 의하여 빠르게 분해되기 때문에 혈중 농도를 일정하게 유지하는 것이 관건이다. 이러한 문제점을 해결하기 위하여 5-FU prodrug 또는 DPD inhibitor 등을 병합하는 다양한 방법이 개발되었다.

Tegafur는 혈중 농도를 일정하게 유지할 수 있도록 처음 개발된 경구용 5-FU prodrug이다. 간내 p-450 enzyme system과 종양세포내 thymidine phosphorylase에 의하여 천천히 5-FU로 전환된다. UFT는 5-FU prodrug인 tegafur와 uracil를 1:4의 비율로 혼합하여 제조한 제재로 tegafur의 catabolism을 억제함으로 혈중내 5-FU의 높게 유지할 수 있다. Leucovorin과 병용하면 10-42%의 반응을 보이고, cisplatin 및 mitomycin 등과 병용하면 25-54%의 반응률을 보인다고 보고하고 있다.

Capecitabine (xeloda®)은 5-FU의 prodrug으로 독성을 줄이고 종양세포내 fuuoropyrimidine농도를 높게 유지할 수 있는 약제이다. 이 제재는 소장에서 분해되지 않으며, 5-FU 분해효소의 억제기전을 이용하지 않는 특징이 있다. 경구투여되면 장내점막을 통하여 흡수되어 간내 carboxylsterase에 의하여 5`-deoxy-5-florocytidine을 전환된 후 cytidine deaminase에 의하여 5`-deoxy-5-fluorouridine으로 전환된다. 다음으로 종양세포내에서 thymidine phosphorylase에 의해 5-FUactive form으로 전환되어 항암효과를 나타낸다.

TS-1은 tegafur,5-chloro-2, 4-dihydroxypyridine (CDHP)과 oxonic acid의 복합제로, CDHP는 5-FU catabolism에 관여하는 효소인 DPD를 억제하여 bioavilability를 높이고, oxonic acid는 장내 pyrimidine phosphoribosyltranferase를 억제함으로 5-FU의 phosphorylastion을 방지하여 5-FU에 의한 장내 독성을 감소시킨다. TS-1의 경우 단독요법으로 위암에서 26-54%의 반응률을 보이고, cisplatin 병용 투여시 76%의 높은 반응률을 보고하고 있다.

이들 경구 5-FU 제재는 기존의 5-FU 주사제재에 비하여 투여하기가 편리하고 입원기간을 단축하여 의료비용의 절감을 가져오는 장점뿐 아니라, 기존 약제보다 부작용이 적어 환자의 편의를 도모한다는 점에 많은 기여를 할 것으로 본다. 하지만 실제 임상에선 단독으로 사용하기 보다는 taxane 계열(paclitaxel, docetaxel), platinum 계열(cisplatin, heptaplatin, oxaliplatin), topoisomerase inhibitor 계열(etoposide, irrinotecan) 등의 주사제와 병용할 경우 효과를 극대화할 것으로 기대되고 있어, 이에 대한 많은 임상연구가 현재 진행되고 있다.

[S-1 (TS-1)에 의한 눈물 (눈물길 폐쇄)]

S-1 (TS-1®)은 일본에서 개발되어 사용되고 있는 경구용 항암 치료제로 진행성 위암이나 진행성 대장암 등 위장관암 치료에 우수한 효과가 있는 약제입니다. S-1의 주된 항암성분은 5-fluorouracil (5-FU)의 전구약제인 tegafur입니다. Tegafur는 경구 투여가 가능하고 간세포와 암세포에서 5-FU로 전환되는 특성을 지니고 있습니다. Tegafur 경구 투여시 나타나는 5-FU 정맥 투여에 비해 낮은 혈중농도를 보강하기 위해 5-FU의 분해 효소인 dihydropyrimidine dehydrogenase의 억제제를 결합하였고, 5-FU의 위장관계 부작용을 줄이기 위해 oxonate를 추가로 tegafur에 결합하여 S-1이 개발되었습니다.

TS-1은 눈물길을 막을 수 있습니다. 항암제 때문에 눈물이 날 수 있다는 말입니다. 꼭 알아두시기 바랍니다. 환자는 의사에게 눈물이 많이 나온다고 말하지 않을 수 있습니다. 환자가 말했는데 의사가 약제의 부작용으로 생각하지 않을 수도 있습니다. 그러나 눈물길이 막혀서 눈물이 계속 나오는 것은 TS-1과 5-FU의 중요한 합병증입니다. TS-1은 위암에서 장기 경구투여하는 환자가 많습니다. 일찍 발견하여 안과에 보내면 해결할 수 있으나 늦게 발견하면 irreversible할 수 있습니다.

3. ToGA 연구

ToGA 연구는 진행성 또는 전이성 위암과 위식도접합부암 환자 총 3807명을 대상으로 진행한 연구로 표적 치료제의 효과를 증명한 첫 3상 임상연구이다. Immunohistochemistry (IHC)와 FISH를 통하여 HER2 (Human Epidermal Factor Receptor 2)가 양성으로 발현된 548명의 환자에서 XP (또는 FP) 요법과 XP (또는 FP)+trastuzumab 요법을 비교하였을 때 Trastuzumab을 병합한 경우 전체 생존기간의 중앙값은 각각 13.8개월과 11.1개월(p=0.0046)이며, 무진행 생존기간의 중앙값은 6.7개월과 5.5개월(p=0.0002), 그리고 종양 반응률은 47%와 35%(p=0.0017)로 유의한 향상을 보였고, 치료 독성의 증가는 없었다. 이 연구 결과를 근거로 하여 HER2 양성인 진행성 혹은 전이성 위암환자에서 fluororpyrimidine과 platinum 근간 항암화학요법에 trastuzumab 병용요법이 1차 표준 요법으로 정립되었다.

4. 면역치료

링크

[FAQ]

[2015-2-4. 애독자 질문]

TS-1의 이름에 무슨 뜻이 숨겨져 있나 잠시 인터넷 검색을 해봤는데, 유럽에서 Teysuno라는 상품명으로 팔리며, TS-1과 발음이 유사한 외엔 어떤 의미도 못찾았습니다. 다만 pubmed에서 검색 시, 아래 그림 파일처럼 2011년도에 실린 논문이 있던데, 아무리 생각해봐도 TS-1이 titanium silicate는 아닌 것 같아서요?

[2015-2-5. 이준행 답변]

논문에 실린 내용이 다 옳은 것은 아닐 것입니다. 저도 titanium silicate는 아닐 것 같아서 친한 oncologist에게 문의하였고 아래와 같은 답변을 받았습니다. 참 엉터리같은 작명법이라고 생각되었습니다. 아마 일본 스타일 같습니다.
"TS-1 은 사실 조합글자라고 합니다.
T: TAIHO...일본 제약회사 이름
S: 소아쿠센터(임상약개발센터)의 영문 앞자..S
이러한 조합으로 TS-1 이라는 약 상품명이 나와게 되었다고 합니다. 출처는 TS-1 제약회사입니다."