PPI 부작용. EndoTODAY 이준행

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[PPI 부작용 종설 요약 발표. 20170808. 화요저널클럽 김선화 선생님]

2017년 Gastroenterology 지에 실린 PPI 부작용에 대한 종설을 fellow 김선화 선생님께서 잘 정리하여 발표해 주셨습니다 (Vaezi MF. Gastroenterology 2017 - PDF).

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1. 제가 발표할 내용은 2017년 Gastroenterology 에 게재된 PPI 치료의 complication 에 관한 review 입니다.

2. PPI 는 GERD 와 소화성 위궤양 치료로 처방되는 가장 흔한 약물로 gastric parietal cell 의 H/K adenosine triphosphatase 를 비가역적으로 억제함으로써, 산의 생성을 억제하는 특징을 가지고 있습니다.

3. 이러한 특성으로 erosive esophagitis, GERD, NSAID 관련 위궤양, duodenal ulcer 의 H.pylori 제균치료, ZES 등을 포함한 hypersecretory condition 등에 사용되고 있습니다.

4. 다음은 long term PPI 사용시 그동안 보고되었던 부작용들에 관한 그림입니다.

5. 이러한 PPI 사용과 관련된 safety issue 들은 언론매체들의 관심을 끌게 되었고 최근들어 gastroenterologist 들은 특정 환자에서 PPI 사용의 적절성에 대해 의문을 제기하였으며, 일부 환자는 PPI 치료 중 안전 문제로 인해 갑자기 또는 부적절하게 약제를 중단하기도 하였습니다.

6. 본 리뷰에서는 PPI 치료로 인해 보고된 모든 불리한 결과에 대한 포괄적인 개요를 설명하는 대신, 이용 가능한 observational study 에 근거하여 그 인과 관계의 가능성에 대한 관점을 제시하고자 하였습니다.

7. PPI 사용과 adverse long term outcome 의 연관성에 관한 현재의 증거는 주로 observational study를 기반으로 합니다. 그러나, 이러한 역학적 연구는 종종 "false alarms" 을 유발하게 되고, 보고된 관련성은 부적절한 study design 이나 retrospective analysis 에 적용된 조정되지 않은 연구 매개변수로 인한 교섭으로 인해 틀릴 수 있습니다.

8. 그래서 본 review 에서는 증거에 대한 합리적인 판단을 위한 체계적인 접근방식을 공식화하는데 도움이 되는 Hill criteria 를 적용하였습니다. Hill criteria 는 1965 년 Austin Bradford Hill 이 인과관계에 대한 개념을 강화하기 위해 제시한 것으로 strength of association, consistency, specificity, temporality, biological gradient, biological plausibility coherence, experiment, anlaogy 등의 9가지 사항을 포함하고 있습니다.

9. 첫 번째 기준은 과연 높은 정도의 연관성이 있는가에 관한 질문입니다. 인과관계의 평가에서 관련성의 정도를 평가하는 것이 중요합니다. 대부분의 불리한 결과는 multifactorial condition 으로 발생하기 때문에 PPI 요법과 불리한 결과 사이의 관계가 특히 절대 척도에서 매우 적다는 것은 놀라운 일이 아닙니다.

10. 이 table 은 relative risk 와 absolute excess risk 와의 차이가 적지 않음을 나타내고 있습니다. 따라서 위험 추정치를 보고 인과관계가 있다고 가정하는 것은 잘못된 판단이라 할 수 있겠습니다.

11. 관련의 정도가 예상했던 것보다 클 경우 측정되지 않은 confounding 이나 다른 bias 가 있음을 시사하기도 합니다. 예를 들어, PPI 요법과 클로피도그렐 상호작용과 관련된 우려는 PPI가 CYP2C19 에서 binding site 대한 경쟁을 통해 clopidogrel의 anti platelet effect를 감소시킨다는 개념에 근거합니다. 이와 같이, PPI와 클로피도그렐의 상호 작용에 의해 부여되는 잠재적 위해의 정도는 본질적으로 클로피도그렐에 의해 부여된 cardiovascular benefit 에 의해 제한됩니다.

12. 따라서 PPI의 병용사용에 대한 보다 큰 효과 추정치를 보고한 연구는 실제로 결과의 타당성에 대해 의심을 제기해야 합니다. 또한, 약한 관련성의 정도가 인과적인 관계를 배제하지 못하며 반드시 임상적 중요성이 없다는 것을 의미하지는 않다는 것을 기억해야 합니다.

13. 두번째, 연구결과가 재현 가능한가에 관한 질문입니다. PPI 사용에 대해 제안된 관련들 중 일부는 일관되게 재현되지 않고 있습니다.

14. 예를 들어, 장기간 PPI 사용과 관련되어 보고된 부작용 중 골절의 위험이 증가할 수 있다는 것이 널리 주목을 받고 있는데, 10 개 연구에 대한 메타분석결과, PPI 사용과 관련된 고관절 골절에 대한 OR는 1.25 였습니다. 6 건의 연구에서 고관절 골절과 PPI 사용이 양성의 관련성을 보였고, 나머지 4 건은 유의한 연관성을 보이지 않았으며 4건 중 2 건은 PPI 사용자 중 대조군보다 골절 발생률이 낮았습니다. 4 개의 코호트 연구중 3 개는 중요한 연관성을 보여주지 않았지만, 6 개 case control study 중 5개는 연관성을 보였습니다. 모든 case control study 는 1.20에서 1.62 사이의 정량적으로 작은 OR을 가졌습니다. 또한 일반적으로 high quality study 에서 low quality study 에서보다 더 낮은 risk estimates 를 보였습니다.

15. Community acquired pneumonia 의 경우, PPI 사용과의 관련성은 처음에 GERD 환자에서 실시한 retrospective study 에서 제안 되었습니다. 그러나 이것은 NSAIDs를 사용하는 환자 중 PPI 사용과 CAP 를 조사한 연구에서 확인되지 않았으며, 후속 연구에서는 PPI 사용과 community acquired pneumonia 사이의 연관성을 보이지 않았습니다.

16. 결론적으로, 다른 디자인과 다른 환자 그룹을 사용하고도 여전히 같은 결론에 도달한 연구의 경우, 연구간의 일관성은 더 큰 의미를 지니게 됩니다. 그러나, 모든 연구가 동일한 방법으로 이뤄졌다면, 그 연구들은 동일한 내재적인 bias 를 일관성있게 반복할 수 있다는 것을 기억해야 합니다.

17. 세번째, 결과는 PPI 노출에만 근거하여 예측되는가에 관한 질문입니다. 특이도 기준은 매우 많은 조건이 multifactorial etiology 이기 때문에 그 유용성이 제한적입니다.

18. 예를 들어, hip fracture 와 CAP 는 각각 많은 병인 또는 predisposing factor 들이 있습니다. PPI 사용과 hip fracture risk 사이의 연관성은 간단히 confounding의 결과일 수 있으며, 그 중요성은 과장되어있을 가능성이 있습니다. PPI에 기인한 부작용의 일부, 예를 들어 acute interstitial nephritis, subacute cutaneous lupus erythematosus 등은 특성상 특발성이며, 따라서 비특이적이라고 할 수 있습니다.

19. 네번째, 관찰된 outcome 보다 PPI 사용이 우선 하는가에 관한 질문입니다. PPI 안전문제에 관한 대부분의 보고서는 case control study 입니다. cohort study 와 RCT 에서는 이러한 부작용들이 그다지 자주 보고되지 않았습니다. 이러한 study design 에서는 오로지 incident outcome event 만 고려됩니다.

20. 또한 대부분의 잠재적 부작용에 대해서는 PPI 노출과 결과간의 유도기간이 깁니다. 그러므로 구조적으로 관련된 노출은 일반적으로 중장기 PPI 치료법이었습니다.

21. 그러나 여기서 고려해야 할 중요한 두 가지 문제가 있습니다. Protopathic bias (역인과관계) 의 정의는 이 시점에서 진단되지 않은 질병의 첫 번째 증상에 대한 반응으로 약물이 시작될 때 발생합니다. 예를 들어 아직 진단받지 못한 위암으로 인한 상복부 통증에 대해 개시된 PPI는 위암을 유발한다는 잘못된 표현을 제공할 수 있습니다. Residual confounding (잔여 혼란) 의 정의는 측정된 confounder의 confounding 효과의 일부가 지속되는 경우에 발생합니다. 예를 들어 대부분의 PPI 관련 부작용에 대한 그럴듯한 교착 상태인 합병증 상태에 대한 자료수집 및 조정에도 불구하고 동반된 상태에 대한 측정오류 또는 질병의 중증도를 포착할 수 없으면 PPI의 부작용과 혼동될 수 있습니다.

22. 다섯 번째, PPI 사용시의 투여량 또는 투여 기간사이에 직접적인 관계가 있는가?에 관한 질문입니다. gradient effect 란 노출과 결과간에 단조로운 투여량 또는 지속시간의 반응관계가 있음을 의미합니다.

23. 그러나 그러한 효과의 존재는 많은 PPI 안전성 문제들에 대해 일관되게 증명되지 못했습니다. 연구들 사이의 실질적인 이질성으로 인해, 통합된 효과 추정치를 해석하기가 어렵긴 하였으나 PPI 사용과 뼈 골절에 대한 메타 분석에서 PPI 사용과 골절 위험에 대한 용량 반응이나 지속시간 반응의 효과는 발견되지 않았습니다.

24. 또한 gradient effect 는 중대한 오류가 있을 수 있습니다. 첫째, 대부분의 데이터 소스는 평생 데이터베이스가 아니며 환자가 데이터베이스에 포함되기 전에 PPI 사용을 확인할 수 없습니다. 그러므로 PPI 치료 기간에는 가변적인 오류가 있을 수 있으므로 기간 - 반응 분석의 해석이 복잡해집니다. 둘째, 어떤 인과관계는 단조로운 추세보다는 threshold effect에 의해 특징지어질 수 있습니다. 예를 들어, osteoporotic fracture 는 일반적으로 골밀도가 골절 역치 이하로 떨어질 때까지 발생하지 않습니다. 따라서 골절 위험에 대한 PPI의 잠재적 해로운 영향은 단순한 단일 용량 반응 효과를 따르지 않을 수도 있습니다. 셋째, 노출 수준이 증가하는 단조로운 경향이 반드시 평범하지는 않습니다.

25. 여섯 번째, 제안된 관련성이 합리적이고 이론적인 근거가 있는가와 데이터가 실험을 기반으로 하는가에 관한 질문입니다.

26. 모든 제안된 관련성에 대한 생물학적으로 그럴듯한 설명은 제안된 노출과 관찰된 결과 사이의 연결에 대한 합리적이고 이론적인 근거를 제공합니다. 만성 PPI 요법과 관련된 불리한 결과에 대해 제안된 전반적인 생물학적 설명은 일반적으로 위산 억제 또는 이러한 제제의 특수효과에 기반을 두고 있습니다.

27. 다음 표는 PPI 사용이 COMPLICATION을 유발하는 mechanism 에 관해 나타내었습니다. 1) PPI 사용시의 acute/chronic kidney disease 발생은 PPI 의 idiosyncratic effect 에 의한 recurrent acute interstitial nephritis 에 의한 것으로 알려져 있고 2) dementia 발생은 gastric acidity 감소로 인한 vitamin B12 deficiency 와 beta amyloid deposit 으로 인지능력의 쇠퇴를 유발시키며 3) 위산 분비감소로 인해 calcium 과 vitamin B12 흡수 감소 및 hyperparathyroidism 은 fracture 와 osteoporosis 를 일으킬 것으로 추정됩니다. 4) 또한 다음과 같은 mechanism 으로 myocardial infarction, C.difficile associated diarrhea, pneumonia, myopathy, anemia, hepatic encephalopathy, fundic gland polyps 을 발생시키는 것으로 알려져 있습니다.

28. 일곱번째, 질병의 자연사와 생물학에 대해 알려진 것과 충돌이 있는가에 대한 질문입니다. 보통 역학 및 실험실 결과간의 일관성을 입증하기는 어렵습니다.

29. 실제로, PPI가 골다공증을 "유발"한다는 사실은 여전히 널리 알려져 있습니다. (왜냐하면 PPI 가 gastric acidity 를 감소시키고, 이것이 dietary calcium 흡수를 감소시켜,이러한 상태가 지속되면 osteopenia, osteoporosis, fracture 를 촉진시킬 수 있기 때문입니다. ) 그러나 이것을 지지하는 증거는 없습니다. 최근 연구에 따르면 PPI 장기 복용을 한 여성과 그렇지 않은 여성의 BMD 값 간에는 유의한 차이가 나타나지 않았습니다.

30. 여덟 번째, 인과관계로 판단되는 다른 관련성과 유사한 특징이 있는가에 관한 질문입니다. PPI 사용과 세균성 장관 장염의 연관성에 대해서는 H2RA를 사용한 경험이 비유될 수 있습니다. 메타 분석은 H2RA 사용과 세균 장관 감염 (OR 2.03, 95 % CI, 1.05-3.92)발생은 약한 연관성을, PPI 사용과는 강한 연관성을 (OR, 3.33) 을 보여 주었습니다. 직관적으로 이것은 생물학적으로 의미가 있으며 위산 억제와 세균 장관감염의 위험에 있어 dose - response 관계의 간접적인 증거로 간주될 수 있겠습니다.

31. Hill criteria 중 하나는 아니지만, confounding (혼동) 은 틀림없이 PPI 치료와 불리한 결과 사이에 많은 연관성을 가장 잘 설명할 수 있는 가장 중요한 외부 요인입니다. 특히 핵심 질문은, 관찰된 positive 연관성이 PPI의 효과 때문인지 또는 그것이 처방된 이유 때문인지의 여부입니다.

32. 실제 관심사는 일반적으로 PPI 사용자들이 PPI 비사용자보다 전반적인 건강상태가 나쁘다는 것입니다. 이러한 불균형은 PPI 안전성 문제를 다루는 거의 모든 발표된 연구의 연구 집단에서 입증되었습니다. 더욱이 건강상태가 나쁜 환자는 불리한 임상결과를 낳기 쉽기 때문에 건강상태가 PPI 치료와 불리한 결과 사이의 연관성을 혼동시킬 수 있습니다.

33. Descriptive case report 와 드물고 특이한 반응의 case series 를 제외하고, 거의 모든 PPI 안전성 문제에 대해 발표된 연구는 이 confounding effect (교란 효과)를 설명하기위한 몇 가지 조치를 사용했습니다. Randomization 은 문제를 해결하는 가장 효과적인 방법이지만 비용 및 윤리적인 이유로 post marketing RCT 는 거의 실현될 수 없습니다. (극소수의 RCT 중 하나가 재판 스폰서의 재정 문제로 인해 조기에 종료되었습니다.)

34. 매칭과 통계적 조정은 대부분의 비 무작위 연구에서 이 효과를 통제하기 위해 사용된 전략으로, 이 접근법은 흔히 합병증의 심각성을 고려하지 않아 residual confounding (잔여 교합)으로 이어질 수 있습니다. 예를 들어 치매는 전반적인 건강상태를 결정짓는 중요한 요소이며 낙상과 골절의 risk factor 이기도 합니다. 따라서 치매는 PPI 요법과 hip fracture 사이의 연관성에 대한 잠재적인 confounder로 작용하는 것입니다.

35. 사실 PPI 관련 safety issue 에 관한 대부분의 증거자료는 observational study 로 구성됩니다. 우리는 그러한 연구에서 "통계적으로 유의미하지만 modest association을 보이고 있다는 것"의 의미를 명확하게 이해할 필요가 있습니다.왜냐하면, 통계적 유의성은 샘플 크기와 관련된 임의의 오류를 고려하며, 체계적인 오류를 무시하기 때문입니다.

36. 그러나 observational study 는 아무리 잘 수행 되더라도 bias, confounding 의 체계적인 오류에 대한 감수성과 다른 방법론적 약점으로 인해 약한 관련성을 null effect 로부터 정확하게 구분할 수 없습니다. 따라서 본 review 에서는 이 문제에 대해 실용주의적 "상식적인"접근법을 권고하였습니다.

37. PPI 치료에 대한 명확한 indication이 있는 환자는 최소 유효용량으로 지속적인 치료를 계속 받아야 합니다. PPI의 안전과 관련된 여러 번의 false alarm 들은 궁극적으로 부적절한 치료 중단으로 이어질 수 있으며 일부 환자에게는 심각한 결과를 초래할 수 있습니다.

38. 언론은 약하고 결정적이지 않은 결과가 지나치게 과장되어 해석되고 일반 대중에게 사실로 전달되지 않게, 역학 자료를 보고함에 있어 보다 균형있고 비판적이며 책임감 있는 접근 방식을 취해야 하며 PPI 안전성 문제에 종사하는 연구원들은 가능할 때마다 RCT에 더 많은 노력을 기울여 역학적으로 관련이 있는 바이오 마커에 대한 PPI 요법의 생리적 효과에 대한 이해를 진전시키는 연구를 해야 합니다.

39. 또한 연구자들은 관찰된 연관성이 잠재적으로 측정되지 않거나 제어되지 않는 혼란에 얼마나 강력한지를 정량화하고 confounding effect 를 완화하기 위한 적절한 방법론적 도구를 사용해야 합니다. 가장 중요한 것은 observational study 의 한계를 이해하고 그러한 연구에서 얻은 자신의 연구 결과에 대해 더 많은 의심을 가져야 한다는 것입니다.

40. 결론적으로, PPI 사용과 심각한 장기간의 poor outcome 을 연결하는 현재의 증거 중 상당수는 약하고 비현실적 입니다. 따라서 처방자가 적절한 적응증을 위해 적절한 용량의 PPI를 사용하는 것을 막지 않도록 하는 것이 중요하다고 할 수 있겠습니다.

[2017-8-9 이준행 comment]

PPI의 안전성에 대하여 제기되었던 우려의 대부분은 근거가 부족하다고 생각됩니다. 사실 적응증이 명확한 환자에서 꼭 필요한 최소 용량만 사용하면 득과 실을 따졌을 때 문제가 없을 것입니다.
제가 종종 미국 환자 진료를 하는데... 저를 찾는 거의 대부분의 환자가 PPI를 복용하고 있고, 게다가 용량도 아주 많이 쓰고 있었습니다. 불필요하게 PPI를 많이 사용하고 있는 미국 의료계의 어처구니 없는 관행이 문제이지 꼭 필요한 환자에게 적절하게 사용되는 PPI가 문제는 아닙니다. 사실 우리나라에서는 감독 당국의 지나친 간섭으로 인하여 PPI를 필요해도 쓰지 못하는 것이 문제이지, 많이 써서 문제인 상황은 아닙니다. 웃어야 할지 울어야 할지 모르겠습니다.^^
PPI 보다 더 문제는 오래된 약입니다. 적절히 평가되지 못하고 그냥 오래되었다는 이유로 사용이 허락된 것들이 아주 많습니다. 동의보감에 언급되어 있다고 안전한 약은 아닐 것인데 말입니다. 우리나라에서는 PPI의 부작용보다 전통의학(?)에서 사용하고 있는 약제가 더 큰 문제라고 생각하고 있습니다. 대통령께서 가습기 살균제 피해자에게 사과한 마당에 의료에 사용되는 약제에 대한 보다 광범위한 조사와 대책이 필요할 것 같습니다. 심각한 것부터 접근하는 것이 바람직합니다. 쉬운 것 부터가 아니라...

[References]

1) EndoTODAY PPI 부작용