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[PPI 부작용] - 終
1. 부작용 연구의 어려움
2. PPI 장기 부작용
4. FAQs
1. 부작용 연구의 어려움 - 2017년 Gastroenterology review (Vaezi MF. Gastroenterology 2017 - PDF)
PPI 부작용에 대하여 의료계와 환자 사회에서 우려의 목소리가 높습니다. 아래와 같은 온갖 장기의 온갖 부작용이 의학 문헌에 혹은 언론에서 거론되고 있습니다.
그러나 인과관계를 입증하기란 쉬운 일이 아닙니다. Hill criteria를 만족하지 검토해야 합니다.
지금까지의 자료에 의하면 거론되는 부작용의 relative risk는 그리 높지 않습니다. 관찰연구의 bias를 고려할 때 보통 3 이상은 되어야 의미가 있습니다. 이는 정확히 측정하기 어려운 confounding factor가 많기 때문입니다.
아래와 같은 지적은 매우 적절합니다.
"Many recent publications have, however, pointed out that a great number of patients are receiving PPIs unnecessarily for conditions or symptoms for which they would not have been expected to provide benefit. Furthermore, many patients who are on PPI treatment for appropriate indications are receiving excessively high daily doses. It is a sound adage of medical practice that all drugs should be given in the lowest effective dose and for the shortest possible time. This is as true for PPIs as it is for any other drug class."
이번 리뷰는 너무나 타당하게도 아래와 같은 결론을 내고 있습니다.
"Much of the current evidence linking PPI use to serious long-term adverse consequences is weak and insubstantial. It should not deter prescribers from using appropriate doses of PPIs for appropriate indications."
이 종설을 2017년 8월 8월 화요저널클럽에서 김선화 선생님께서 발표하셨습니다. 여기를 참고해 주시기 바랍니다.
2. PPI 장기 부작용
1) Safety of Proton Pump Inhibitors Based on a Large, Multi-Year, Randomized Trial of Patients Receiving Rivaroxaban or Aspirin (Gastroenterology 2019)
배경: PPI는 가장 많이 소비되는 약 중의 하나이며 장기간 복용하는 경우가 흔하다. PPI 장기 사용 부작용에 대한 관찰 연구에 따르면 PPI 사용은 폐렴, 골절, C. difficile 관련 설사, 장염, 심혈관 질환, 만성 신부전, 치매 그리고 전체 사망률과 연관이 있다고 알려져 있다.
목적: 이 연구는 무작위 대조군 연구로서 비교적 많은 환자들을 대상으로 관찰연구에서 보인 PPI 장기사용 안전성에 대한 결과들을 확인하고자 하였다.
방법: 33개국에서 수행된 무작위 대조군 연구로 최종적으로 PPI 치료군에 8791명, 대조군에 8807명이 배정되었다. pantoprazole 40mg 또는 위약을 하루 한번 복용하였다. 연구는 3년간 수행되었으며 연구 시작 후 1개월, 6개월에 방문을 계획하였고 이후로는 6개월마다 조사를 시행하였다. 추적 관찰의 중앙값은 3.01년 이었으며 총 53,152 인년 관찰하였다.
결과:
- PPI 복용군과 대조군 간 심근경색, 뇌경색, 또는 심혈관질환에 의한 사망 위험도의 차이가 없었다. (HR 1.04, 95% CI 0.93-1.15)
- 대조군에 비해 PPI 복용군에서 감염성 장염 발생 위험도가 증가하였다. (HR 1.33, 95% CI 1.01-1.75, P value = 0.04)
- 위축성 위염, 폐렴, 골절, C. difficile 관련 설사, 만성 폐쇄성 폐질환, 당뇨, 만성 신부전, 치매 발생의 각각에 대한 위험도 차이는 없었다.
제한점: 비교적 많은 환자들을 대상으로 무작위 대조군 연구를 시행하였지만 발생 건수가 적다는 제한점이 있다. 특히 전체 C.difficile 감염 발생 건수가 PPI 복용군에서는 9건, 대조군에서는 4건으로 HR (2.26, 95% CI 0.70-7.34) 는 증가하는 경향을 보였지만 통계적으로 유의성을 보이진 못하였다.
결론: 감염성 장염을 제외하고는 PPI 장기 사용에 의한 부작용이 증가하지 않았다. 그러므로 PPI 의 적절한 사용은 해보다 득이 많을 것이며 적절한 적응증에 대해서는 큰 우려없이 사용이 가능하겠다.
자료 제공: 김태준 교수님
2) PPI 장기 사용과 위암 PDF
3) [2022-4-27. 메디게이트뉴스] 식도염 약을 오래 먹어도 괜찮을까요?
4) 위산억제제가 근위부 병변을 유발하는 기전
3. PPI 사용과 연관된 위점막병변 (2020-2-1. 부산지회 심포지엄과 Gut and Liver 2021 부산의대 김광하)
PPI 사용자의 위내시경에서 발견되는 여러 소견에 대하여 김광하 교수님께서 알기 쉽게 설명하셨습니다. 두 가지 기전이 제시되었습니다. (1) Fundic gland의 parietal cell이 lumen 내로 buldging 되면서 gland의 ductal dilatation되는 기전과 (2) foveolar epithelial hyperplasia입니다. (1)은 fundic gland polyp이나 cobble stone appearance의 원인이고 (2)는 hyperplastic polyp이나 white flat elevated lesion의 원인으로 설명되고 있습니다.
Histopathological features of proton pump inhibitor-related gastric mucosal changes. (A) Oxyntic mucosa with parietal cell protrusions (H&E, ×200). (B) Cystic changes in fundic glands (H&E, ×200). (C) Foveolar epithelial hyperplasia (H&E, ×40).
Endoscopic features of proton pump inhibitor-related gastric mucosal changes. (A) Fundic gland polyps. (B) Hyperplastic polyp. (C, D) Multiple white and flat elevated lesions. (E) Cobblestone-like mucosa. (F) Black spots.
Suggested mechanisms of proton pump inhibitor (PPI)-related gastric mucosal changes.
[2020-2-1. 김광하 교수님 comment]
아직 정확한 자료는 없으나 FAP에서 관찰되는 fundic gland polyposis는 solid portion이 많아서인지 내시경 소견이 충실한 종양으로 보이고, PPI 관련된 fundic gland polyp에서는 fluid가 탱탱하게 차 있는 것이므로 조금 cystic해 보이는 것 같습니다.
[2022-4-30. 순천만내시경세미나 김광하 교수님 강의]
Cracked mucosa. Cobblestone-like mucosa의 전단계로 생각되고 area gastricae가 현저하고 확대하면 pit가 뚜렷해 보입니다.
Vonoprazan을 오래 사용하면 stardust가 보일 수 있습니다.
[2023-5-27. 한 교육자료에서]
Multiple white and flat elevated lesions
Cobblestone-like mucosa
[이준행 해설] Multiple white and flat elevated lesions은 간혹 metaplastic gastritis와 구분이 어려운데 위치와 모양이 다릅니다. Multiple white and flat elevated lesions은 gastric fundic gland의 pit 상피 (= foveolar epithelium)이 과증식한 것입니다. PPI에 의한 oxytic mucosa의 변화는 foveolar epitheilum에도 발생할 수 있고 oxyntic gland proper에서도 발생할 수 있습니다. 전자의 대표가 multiple white and flat elevated lesions이고 후자의 대표가 fundic gland polyp입니다. 아래 링크를 참고하십시오.
[More cases]
PPI 장기 사용에 의함 multiple flat white elevated lesions. 조직검사에서는 흔히 hyperplastic polyp으로 보고된다.
PPI 장기 사용에 의한 cracked mucosa
PPI 장기 사용자에서 관찰되는 아주 경한 소견. Area gastricae가 현저해지고 fundic gland polyp이 몇 개 생김
[FAQ]
Q. 클로피도그랠과 약물상호작용에 대하여 설명해 주시기 바랍니다.
A. Clopidogrel은 환자별로 약효차가 큰 것으로 유명합니다.
2006년 Gilard가 clopidogrel를 omeprazole과 함께 쓰면 antiplatelet 효과가 줄어든다고 보고(J Thromb Haemost 2006)한 후 한동안 큰 혼란이 있었습니다. 심장내과 선생님들께서 소화기내과에 환자를 의뢰할 때 "절대로 PPI 쓰지 마세요"라고 붉은 글씨로 표시하기도 하였습니다. 그 이후 많은 연구가 있었는데 2015년 현재는 큰 문제가 아닌 쪽으로 의견이 모인 상태입니다. Non-randomized trial에서는 PPI를 쓰면 위험한 것으로 추정되었지만 randomized trial에서는 모두 차이가 없다는 결론이었기 때문입니다. Bhatt의 2010년 New England Journal of Medicine 논문이 대표적입니다. 이후 메타분석에서도 같은 결과였습니다. 요약하면 PPI는 clopidogrel의 antiplatelet action에 대한 검사 수치를 약간 변화시키지만, 임상적으로 의미있는 변화를 초래하지 않는 것으로 생각됩니다.
정리합니다. PPI가 clopidogrel 약효에 미치는 임상적 영향은 거의 없습니다. 저는 clopidogrel을 사용환자에서 가급적 omeprazole과 esomeprazole을 피하는 선에서 처방하고 있습니다. 사실 자료만 보면 그럴 필요도 없을 것 같습니다만, 과거 미국 FDA에서 워낙 요란하게 문제를 삼았기 때문에 아직 조심하고 있습니다.
Q. PPI의 부작용은 어떤 것이 있습니까?
A. 단기 부작용과 장기 부작용이 있습니다. 단기 부작용은 설사, 변비, 탈모, 발진, 과민반응 등입니다. 약제마다 부작용 profile은 상당히 다릅니다. 부작용이 의심되면 약제를 바꾸기 바랍니다.
장기 부작용은 골다공증, C. difficile 감염 등이 언급되고 있습니다. Clopidogrel 활성화 억제에 대해서는 과거만큼 우려하지 않고 있습니다.
Q. 1년 이상 PPI를 쓰는 환자에서 BMD (bone mineral density)를 정기적으로 검사하고, 뭔가의 조처를 해야 합니까?
A. PPI 장기 복용은 골다공증을 일으킬 수 있습니다. PPI 장기 복용이 골대사에 영향을 미치는 기전은 (1) 칼슘 흡수 억제, (2) 파골세포(osteoclast)의 프로톤 펌프 억제, (3) 비타민 B12 부족, (4) 고가스트린혈증에 의한 부갑상호르몬 증가 등이 언급되고 있습니다. 실제로 역학연구에서 PPI 장기 사용에 따른 골절위험 증가됨이 밝혀졌습니다. 그러나, 고령, 스테로이드, 음주/흡연 등 고위험군에서는 골절위험도가 높아진 반면, 골절 위험요인이 없는 환자에서는 odds ration 0.66으로 골절위험의 문제가 없었습니다. 고위험군에서 고용량을 장기사용할 때에만 골밀도 검사를 선택적으로 시행해 볼 수 있을 것 같습니다. Routine 검사로는 부적합합니다.
칼슘은 적절히 섭취하면 좋은 영양소입니다. 물론 약보다 식품이 더 좋습니다. 꼭 필요하여 supplement를 사용할 때에는 calcium citrate를 선택하라고 되어 있습니다. 이 형태가 위산이 적은 상황에서도 흡수율이 좋다고 합니다.
골다공증을 예방하기 위해서는 PPI를 증상조절에 필요한 최소량만 쓰는 것이 좋습니다. 저는 threshold therapy를 권합니다. 이틀이나 삼일에 한번 절반용량의 PPI로 증상이 잘 조절되는 분들이 많습니다. 적당한 운동과 일광욕도 좋습니다. 뼈가 튼튼해집니다.
Q. PPI 복용후 severe 한 allergic reaction이 가능합니까? PPI 복용 30분후 post auricular area부터 erythema 및 edema 소견으로 이후 dyspnea까지 발생한 경우가 있었습니다. 교수님께 PPI 제재에 대한 심한 알러지 경험이 있으신지 여쭙습니다.
A. 개인적으로는 심한 알러지를 경험한 적은 없지만 가벼운 부작용은 상당히 많습니다. PPI가 부작용이 적다는 것은 H2RA에 비하여 발기부전이나 여성형 유방과 같이 눈에 띄는 것이 적다는 이야기일 뿐입니다. 사소한 혹은 드물지만 심한 부작용까지 고려하면 결코 부작용이 없는 약이 아닙니다. 선생님께서 경험한 부작용이 알러지인지 혹은 비알러지성 과민반응 (non-allergic anaphylaxis)인지 정확하지는 않지만 문헌에는 잘 보고되어 있습니다. 여하튼 환자분께서 좋아지셨다니 다행입니다. 저는 아직 Dexilant는 한번도 써 보지 않았습니다. 저는 새로 나온 약은 약간 천천히 사용하고 있습니다. 이런 저런 이유로...
오래된 이야기라 누구였는지 기억이 잘 나지 않지만, 위 EMR 환자에서 IV PPI를 투약한 후 shock에 들어갔던 환자를 경험한 의사 이야기를 들은 적도 있습니다.
Q. PPI 장기 복용과 lymphocytic colitis, collagenous colitis와 관련성이 있습니까?
A. Gut and Liver 2015년 3월호에 한양대학교 병원에서 발표한 Does Lymphocytic Colitis Always Present with Normal Endoscopic Findings?를 참고하시기 바랍니다. 이 논문은 lymphocytic colitis 중 절반에서 내시경적 mucosal lesion이 있다는 점을 주장하고 있습니다. 그런데 내시경으로 확인할 수 있는 mucosal lesion을 가진 7예 중 3예가 GERD로 lansoprazole을 복용하고 있었습니다. 문헌에는 lansoprazole이 collagenous colitis나 microscopic colitis와 관련되었다는 논문이 보고된 바 있습니다.
공교롭게도 제시된 3예 모두 lansoprazole-associated lymphocytic colitis였습니다.
따라서 아직 확정적이지는 않지만 일부 PPI가 lymphocytic colitis와 관련될 가능성은 있다고 보는 것이 안전할 것 같습니다. PPI-induce collagenous colitis의 내시경 소견 중 하나로 linear mucosal defects가 알려져 있습니다 (Linear mucosal defects: a characteristic endoscopic finding of lansoprazole-associated collagenous colitis. Endoscopy 2010). 2021년 건국대 이선영 교수님 퀴즈에서 해당 내용이 있어 옮깁니다.
Q. Warfarin을 쓰고 있는 환자에서 PPI 종류에 따라서 임상적인 의미나 주의할 점이 있습니까?
A. PPI가 꼭 필요하면 투여해야 하겠지만, 간혹 prothrombin time을 측정해야 합니다. 아래 표에 의거하여 저는 주로 pantoprazole을 선택하고 있습니다.
Q. PPI와 철분제를 같이 투여할 때 교수님은 어떻게 처방하십니까?
A. PPI를 장기 사용하면 철분 흡수가 저해된다는 일부 연구가 있으나 그다지 신뢰하기는 어렵습니다. 음식물의 Fe3+가 흡수되기 위해서는 Fe 2+로 바뀌어야 하는데 이 과정에서 위산이 필요합니다. 그러나 철분약의 Fe 2+성분은 그대로 흡수될 수 있어서 PPI로부터의 영향은 적을 것 같습니다. 저는 철분약과 PPI의 상호작용은 별로 고려하지 않고 그냥 처방하고 있습니다.
Nonheme iron (ferric, Fe3+) constitutes the majority of dietary iron consumed. To be absorbed by duodenal enterocytes, this iron subsequently must undergo a reduction into the ferrous state (Fe 2+), mediated by hydrochloric acid released from the stomach. In vivo data have shown that this absorption is related directly to the release of ferric iron by gastric juice. There also is evidence suggesting that this process is related more specifically to the vitamin C released in gastric secretions, which acts as a reducing agent and prevents the formation of insoluble compounds. Although there is concern regarding evidence that PPIs may reduce the bioavailability of ingested vitamin C, long-term follow-up evaluation of patients taking chronic daily PPIs for up to 7 years has not shown iron absorption to be clinically apparent. Further, most cases of iron malabsorption can be managed clinically with the use of medicinal iron supplements that are absorbed independent of gastric acid and vitamin C.
Q. PPI와 급성심근경색증의 관계는 어떠합니까?
A. 2015년도 10월호 Gastroenterology에 실린 Proton Pump Inhibitors and Myocardial Infarction이라는 기고를 참고하면 좋겠습니다. 요약하면 이렇습니다.
Clopidogrel 사용환자에서 PPI가 cytochrome 2C19을 competitive inhibition하여 약효를 낮출 가능성은 잘 알려져 있습니다. 후향적 연구에서는 간혹 관련성이 보고되기도 하지만 Cogent trial이라는 전향적 연구를 통하여 관련성이 거의 없는 것으로 밝혀졌습니다.
Clopidogrel 사용과 무관하게 PPI가 급성심근경색증과 관련될지 모른다는 우려가 제기된 바 있습니다. Proton Pump Inhibitor Usage and the Risk of Myocardial Infarction in the General Population이라는 무척 복잡한 연구입니다. 기전은 아래 그림과 같습니다. PPI를 쓰면 ADMA 농도가 높아져 혈관의 contractility와 relaxation에 영향이 있다는 것입니다.
그러나 이러한 효과는 PPI 통상 용량을 훨씬 초과하는 상황에서 관찰될 뿐입니다. PPI는 plasma concentration이 금방 낮아지기 때문에 DDAH을 오래 억제할 수 없습니다. PPI가 MI를 증가시키는가에 대한 임상연구 결과는 다양하지만 전향적 연구에서는 negative 결과였습니다.
아직까지 급성심근경색증을 우려하여 PPI를 쓰지 않을 이유는 없지만, 위산분비억제가 필요한지 정기적으로 확인하고 가급적 적은 용량을 사용하는 정도의 주의는 필요하다고 생각됩니다.
[2018-9-19] 서초구 내과 의사회 모임에 강의차 다녀왔습니다. 아래 증례를 포함하여 몇 가지 증례와 GERD, NSAID 등에 대하여 두루 논의하였습니다.
Mixed paraesophageal hernia의 hiatal opening 근처에서 발생한 위암
[2018-9-19. 서초구 내과 의사회 질문]
류마티스 질환으로 NSAID와 PPI 복합제를 처방하는 예가 많습니다. 처방 기간이 길어지면서 PPI의 longterm adverse effect에 대한 우려가 있습니다. 어떻게 생각하십니까?
[2018-9-19. 이준행 답변]
NSAID와 PPI 복합제는 1,000억대 시장이라고 알려져있고 경쟁이 치열합니다 (관련 기사 2005).
대부분의 약제는 PPI가 half dose 정도 들어가 있습니다. 그런데 하루 두번 복용하는 경우가 많아 1일 용량으로 따지면 PPI standard dose 정도입니다. 따라서 매일 standard dose를 장기 복용할 때 어느 정도의 위험성이 있는가의 문제인 셈입니다.
PPI의 장기 부작용은 처음 우려했던 것만큼 현저하지 않아서 2017년 Gastroenterology review에서는 "It should not deter prescribers from using appropriate doses of PPIs for appropriate indications." 즉 꼭 필요할 때에는 처방하라고 권하고 있을 정도입니다 (Vaezi MF. Gastroenterology 2017). 제가 드리고 싶은 말씀은 모든 약에는 어느 정도의 부작용이 있기 마련이고, PPI도 예외는 아니라는 것입니다. PPI의 부작용만 걱정할 것이 아니고 NSAID의 부작용도 걱정해야 합니다. 따라서 PPI의 부작용을 고민하기보다는 어떻게하면 NSAID를 적게 사용할지 고민하는 것이 옳은 방향일 것 같습니다.
[2024-8-12. 애독자 질문]
조기위암 내시경 치료로 인하여 위궤양이 만들어지는데 2달 후 검사를 보면 scar로 변하는 것을 보게 됩니다. 이 환자들도 일반적인 소화성궤양 앓았던 분처럼 관리를 해야 합니까? 예를 들면 NSAIDs를 쓰게 되면 prophylatic PPI를 쓴다거나 금연을 권한다거나 등등.
[2024-8-12. 이준행 답변]
조기위암 내시경 치료로 인한 궤양은 인공적으로 만든 궤양이고 초기에 신속한 약물투여로 그 부위를 아물게 한 상태이므로 일반적인 소화성궤양을 앓았던 것과는 완전히 다르고 NSAIDs를 사용하는 경우 이 때문에 prophylatic PPI를 쓸 필요는 없다고 생각합니다. ESD-induced ulcer에서 ulcer가 재발하는 경우는 거의 없습니다.
[2024-8-12. 애독자 질문]
조기위암 내시경 치료로 인하여 위궤양에서 glue나 surgicell이나 기타 뭔가를 하면 도움이 됩니까?
[2024-8-12. 이준행 답변]
크게 도움이 되지 않습니다. PPI만 가지고도 잘 아물기 때문입니다. Glue나 surgicell이나 기타 뭔가를 더하는 임상연구가 여러번 있었는데 이득이 있다는 결과는 없었습니다. 항염증제를 쓰면 quality of artificial ulcer healing이 도움된다는 믿거나 말거나 수준의 연구가 몇 번 있었는데요, 대부분의 임상가들은 고려하지 않고 있습니다.
[2024-8-12. 애독자 질문]
NSAIDs-induced ulcer가 걱정인데요 H2RA를 쓰는 경우가 없습니다. PPI보다 PCAB을 쓰기도 합니다.
[2024-8-12. 이준행 답변]
그냥 PPI 쓰시면 됩니다. H2RA는 효과가 충분히 입증된 바 없습니다. PCAB은 될 것 같기는 한데 임상연구자료가, 즉 근거가 없습니다. 그냥 단순히 half dose PPI 쓰시면 됩니다. H2RA는 현 시점에서는 유용한 적응증이 없다고 생각합니다.
[2024-8-12. 애독자 질문]
PPI의 장기부작용이 걱정입니다.
[2024-8-12. 이준행 답변]
잊어버리십시오. 적응증 없이 그냥 쓰는... 소위 깔아주는 PPI만 아니라면, 즉 적응증이 있는 환자에서 PPI의 위험은 PPI의 득보다 훨씬 적다고 생각합니다. 현재는 enteric infection이외의 어떠한 내용도 별로 걱정하지 않고 있습니다. 저는 PPI의 장기 부작용은 거짓말이거나 진실이 아니라고 생각합니다.
[References]
1) 2017년 직원 교육 자료에서
2) PPI and risk of COVID-19 ACG immediate release
3) Relative potency
Interchangeable use of PPIs based on relative potency (Clin Gastroenterol Hepatol 2018) Drug at lowest available dosage Omeprazole equivalent Pantoprazole 20 mg 4.5 mg Lansoprazole 15 mg 13.5 mg Omeprazole 20 mg 20 mg Esomeprazole 20 mg 32 mg Rabeprazole 20 mg 36 mg 4) [2022-4-27. 메디게이트뉴스] 식도염 약을 오래 먹어도 괜찮을까요?
© 일원내시경교실 바른내시경연구소 이준행. EndoTODAY Endoscopy Learning Center. Lee Jun Haeng.
