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[PPI 부작용]

1. 2017년 Gastroenterology review (Vaezi MF. Gastroenterology 2017 - PDF)

PPI 부작용에 대하여 의료계와 환자 사회에서 우려의 목소리가 높습니다. 아래와 같은 온갖 장기의 온갖 부작용이 의학 문헌에 혹은 언론에서 거론되고 있습니다.

그러나 인과관계를 입증하기란 쉬운 일이 아닙니다. Hill criteria를 만족하지 검토해야 합니다.

지금까지의 자료에 의하면 거론되는 부작용의 relative risk는 그리 높지 않습니다. 관찰연구의 bias를 고려할 때 보통 3 이상은 되어야 의미가 있습니다. 이는 정확히 측정하기 어려운 confounding factor가 많기 때문입니다.

아래와 같은 지적은 매우 적절합니다.

"Many recent publications have, however, pointed out that a great number of patients are receiving PPIs unnecessarily for conditions or symptoms for which they would not have been expected to provide benefit. Furthermore, many patients who are on PPI treatment for appropriate indications are receiving excessively high daily doses. It is a sound adage of medical practice that all drugs should be given in the lowest effective dose and for the shortest possible time. This is as true for PPIs as it is for any other drug class."

이번 리뷰는 너무나 타당하게도 아래와 같은 결론을 내고 있습니다.

"Much of the current evidence linking PPI use to serious long-term adverse consequences is weak and insubstantial. It should not deter prescribers from using appropriate doses of PPIs for appropriate indications."

이 종설을 2017년 8월 8월 화요저널클럽에서 김선화 선생님께서 발표하셨습니다. 여기를 참고해 주시기 바랍니다.


[FAQ]

Q. 클로피도그랠과 약물상호작용에 대하여 설명해 주시기 바랍니다.

A. Clopidogrel은 환자별로 약효차가 큰 것으로 유명합니다.

2006년 Gilard가 clopidogrel를 omeprazole과 함께 쓰면 antiplatelet 효과가 줄어든다고 보고(J Thromb Haemost 2006)한 후 한동안 큰 혼란이 있었습니다. 심장내과 선생님들께서 소화기내과에 환자를 의뢰할 때 "절대로 PPI 쓰지 마세요"라고 붉은 글씨로 표시하기도 하였습니다. 그 이후 많은 연구가 있었는데 2015년 현재는 큰 문제가 아닌 쪽으로 의견이 모인 상태입니다. Non-randomized trial에서는 PPI를 쓰면 위험한 것으로 추정되었지만 randomized trial에서는 모두 차이가 없다는 결론이었기 때문입니다. Bhatt의 2010년 New England Journal of Medicine 논문이 대표적입니다. 이후 메타분석에서도 같은 결과였습니다. 요약하면 PPI는 clopidogrel의 antiplatelet action에 대한 검사 수치를 약간 변화시키지만, 임상적으로 의미있는 변화를 초래하지 않는 것으로 생각됩니다.

정리합니다. PPI가 clopidogrel 약효에 미치는 임상적 영향은 거의 없습니다. 저는 clopidogrel을 사용환자에서 가급적 omeprazole과 esomeprazole을 피하는 선에서 처방하고 있습니다. 사실 자료만 보면 그럴 필요도 없을 것 같습니다만, 과거 미국 FDA에서 워낙 요란하게 문제를 삼았기 때문에 아직 조심하고 있습니다.


Q. PPI의 부작용은 어떤 것이 있습니까?

A. 단기 부작용과 장기 부작용이 있습니다. 단기 부작용은 설사, 변비, 탈모, 발진, 과민반응 등입니다. 약제마다 부작용 profile은 상당히 다릅니다. 부작용이 의심되면 약제를 바꾸기 바랍니다.

장기 부작용은 골다공증, C. difficile 감염 등이 언급되고 있습니다. Clopidogrel 활성화 억제에 대해서는 과거만큼 우려하지 않고 있습니다.


Q. 1년 이상 PPI를 쓰는 환자에서 BMD (bone mineral density)를 정기적으로 검사하고, 뭔가의 조처를 해야 합니까?

A. PPI 장기 복용은 골다공증을 일으킬 수 있습니다. PPI 장기 복용이 골대사에 영향을 미치는 기전은 (1) 칼슘 흡수 억제, (2) 파골세포(osteoclast)의 프로톤 펌프 억제, (3) 비타민 B12 부족, (4) 고가스트린혈증에 의한 부갑상호르몬 증가 등이 언급되고 있습니다. 실제로 역학연구에서 PPI 장기 사용에 따른 골절위험 증가됨이 밝혀졌습니다. 그러나, 고령, 스테로이드, 음주/흡연 등 고위험군에서는 골절위험도가 높아진 반면, 골절 위험요인이 없는 환자에서는 odds ration 0.66으로 골절위험의 문제가 없었습니다. 고위험군에서 고용량을 장기사용할 때에만 골밀도 검사를 선택적으로 시행해 볼 수 있을 것 같습니다. Routine 검사로는 부적합합니다.

칼슘은 적절히 섭취하면 좋은 영양소입니다. 물론 약보다 식품이 더 좋습니다. 꼭 필요하여 supplement를 사용할 때에는 calcium citrate를 선택하라고 되어 있습니다. 이 형태가 위산이 적은 상황에서도 흡수율이 좋다고 합니다.

골다공증을 예방하기 위해서는 PPI를 증상조절에 필요한 최소량만 쓰는 것이 좋습니다. 저는 threshold therapy를 권합니다. 이틀이나 삼일에 한번 절반용량의 PPI로 증상이 잘 조절되는 분들이 많습니다. 적당한 운동과 일광욕도 좋습니다. 뼈가 튼튼해집니다.


Q. PPI 복용후 severe 한 allergic reaction이 가능합니까? PPI 복용 30분후 post auricular area부터 erythema 및 edema 소견으로 이후 dyspnea까지 발생한 경우가 있었습니다. 교수님께 PPI 제재에 대한 심한 알러지 경험이 있으신지 여쭙습니다.

A. 개인적으로는 심한 알러지를 경험한 적은 없지만 가벼운 부작용은 상당히 많습니다. PPI가 부작용이 적다는 것은 H2RA에 비하여 발기부전이나 여성형 유방과 같이 눈에 띄는 것이 적다는 이야기일 뿐입니다. 사소한 혹은 드물지만 심한 부작용까지 고려하면 결코 부작용이 없는 약이 아닙니다. 선생님께서 경험한 부작용이 알러지인지 혹은 비알러지성 과민반응 (non-allergic anaphylaxis)인지 정확하지는 않지만 문헌에는 잘 보고되어 있습니다. 여하튼 환자분께서 좋아지셨다니 다행입니다. 저는 아직 Dexilant는 한번도 써 보지 않았습니다. 저는 새로 나온 약은 약간 천천히 사용하고 있습니다. 이런 저런 이유로...

오래된 이야기라 누구였는지 기억이 잘 나지 않지만, 위 EMR 환자에서 IV PPI를 투약한 후 shock에 들어갔던 환자를 경험한 의사 이야기를 들은 적도 있습니다.


Q. PPI 장기 복용과 lymphocytic colitis와 관련성이 있습니까?

A. Gut and Liver 2015년 3월호에 한양대학교 병원에서 발표한 Does Lymphocytic Colitis Always Present with Normal Endoscopic Findings?를 참고하시기 바랍니다. 이 논문은 lymphocytic colitis 중 절반에서 내시경적 mucosal lesion이 있다는 점을 주장하고 있습니다. 그런데 내시경으로 확인할 수 있는 mucosal lesion을 가진 7예 중 3예가 GERD로 lansoprazole을 복용하고 있었습니다. 문헌에는 lansoprazole이 collagenous colitismicroscopic colitis와 관련되었다는 논문이 보고된 바 있습니다.


공교롭게도 제시된 3예 모두 lansoprazole-associated lymphocytic colitis였습니다.

따라서 아직 확정적이지는 않지만 일부 PPI가 lymphocytic colitis와 관련될 가능성은 있다고 보는 것이 안전할 것 같습니다.


Q. Warfarin을 쓰고 있는 환자에서 PPI 종류에 따라서 임상적인 의미나 주의할 점이 있습니까?

A. PPI가 꼭 필요하면 투여해야 하겠지만, 간혹 prothrombin time을 측정해야 합니다. 아래 표에 의거하여 저는 주로 pantoprazole을 선택하고 있습니다.



Q. PPI와 철분제를 같이 투여할 때 교수님은 어떻게 처방하십니까?

A. PPI를 장기 사용하면 철분 흡수가 저해된다는 일부 연구가 있으나 그다지 신뢰하기는 어렵습니다. 음식물의 Fe3+가 흡수되기 위해서는 Fe 2+로 바뀌어야 하는데 이 과정에서 위산이 필요합니다. 그러나 철분약의 Fe 2+성분은 그대로 흡수될 수 있어서 PPI로부터의 영향은 적을 것 같습니다. 저는 철분약과 PPI의 상호작용은 별로 고려하지 않고 그냥 처방하고 있습니다.

Nonheme iron (ferric, Fe3+) constitutes the majority of dietary iron consumed. To be absorbed by duodenal enterocytes, this iron subsequently must undergo a reduction into the ferrous state (Fe 2+), mediated by hydrochloric acid released from the stomach. In vivo data have shown that this absorption is related directly to the release of ferric iron by gastric juice. There also is evidence suggesting that this process is related more specifically to the vitamin C released in gastric secretions, which acts as a reducing agent and prevents the formation of insoluble compounds. Although there is concern regarding evidence that PPIs may reduce the bioavailability of ingested vitamin C, long-term follow-up evaluation of patients taking chronic daily PPIs for up to 7 years has not shown iron absorption to be clinically apparent. Further, most cases of iron malabsorption can be managed clinically with the use of medicinal iron supplements that are absorbed independent of gastric acid and vitamin C.


Q. PPI와 급성심근경색증의 관계는 어떠합니까?

A. 2015년도 10월호 Gastroenterology에 실린 Proton Pump Inhibitors and Myocardial Infarction이라는 기고를 참고하면 좋겠습니다. 요약하면 이렇습니다.

Clopidogrel 사용환자에서 PPI가 cytochrome 2C19을 competitive inhibition하여 약효를 낮출 가능성은 잘 알려져 있습니다. 후향적 연구에서는 간혹 관련성이 보고되기도 하지만 Cogent trial이라는 전향적 연구를 통하여 관련성이 거의 없는 것으로 밝혀졌습니다.

Clopidogrel 사용과 무관하게 PPI가 급성심근경색증과 관련될지 모른다는 우려가 제기된 바 있습니다. Proton Pump Inhibitor Usage and the Risk of Myocardial Infarction in the General Population이라는 무척 복잡한 연구입니다. 기전은 아래 그림과 같습니다. PPI를 쓰면 ADMA 농도가 높아져 혈관의 contractility와 relaxation에 영향이 있다는 것입니다.

그러나 이러한 효과는 PPI 통상 용량을 훨씬 초과하는 상황에서 관찰될 뿐입니다. PPI는 plasma concentration이 금방 낮아지기 때문에 DDAH을 오래 억제할 수 없습니다. PPI가 MI를 증가시키는가에 대한 임상연구 결과는 다양하지만 전향적 연구에서는 negative 결과였습니다.

아직까지 급성심근경색증을 우려하여 PPI를 쓰지 않을 이유는 없지만, 위산분비억제가 필요한지 정기적으로 확인하고 가급적 적은 용량을 사용하는 정도의 주의는 필요하다고 생각됩니다.

© 일원내시경교실 바른내시경연구소 이준행. EndoTODAY Endoscopy Learning Center. Lee Jun Haeng.