Acid pocket. EndoTODAY 이준행

[Acid Pocket. 산주머니]

1. 서론

학문에도 유행이 있습니다. 새로운 검사나 약제가 개발되면 그와 관련된 측면이 부각되곤 합니다.위식도역류질환은 다양한 병태생리와 증상을 보이는 질환입니다. 위산분비억제제가 개발되었을 때에는 위내 산도를 측정하는 것이 유행이었습니다. 위산역류를 24시간 동안 측정하는 방법이 개발되었을 때에는 많은 환자들이 코에 카테터를 꽂고 잠을 자야하는 곤욕을 치르기도 하였습니다. 혈액내 반감기가 긴 PPI가 나오면서 약제 복용 시점과 야간증상에 대한 논의가 활발해지기도 하였습니다. 최근 산주머니(acid pocket)라는 현상이 발견되면서, 식도열공탈장과 식후 증상이 새롭게 조명받고 있습니다. 사실 대 유행입니다.

식도위접합부는 하부식도조임근, 횡경막, 그리고 횡경막식도인대(phrenoesophageal ligament)등으로 구성되어 있습니다. 이 중 하부식도조임근은 (1) one way valve로서 연하작용 시 음식물이 통과되도록 이완되고, (2) 위내용물의 역류를 막고, (3) 일과성 하부식도조임근 이완(transient lower esophageal sphincter relaxation, TLESR)을 통하여 위내 공기의 몸밖 배출을 허용하는 기능을 합니다.

2. 일과성 하부식도조임근 이완(TLESR)

TLESR은 조금 더 언급할 필요가 있습니다. 하부식도조임근은 보통 음식물을 삼키는 마지막 과정에 이완됩니다. 그런데, 음식물을 삼키지 않고도 하부식도조임근이 이완되는 현상이 발견되었습니다 (“TLESR”). 삼킴과 관련된 하부식도조임근 이완에는 억제성 및 자극성 신경 경로가 모두 관여하지만, TLESR에서는 오직 억제성 경로만이 영향을 미칩니다.

TLESR에는 하부식도괄약근 이완과 함께 식도 종주근(longitudinal muscle)이 수축되어 식도가 짧아지는 현상이 동반됩니다. 그 결과 TLESR 동안 식도위접합부가 상방으로 이동하여 횡경막과 식도위접합부가 공간적으로 분리(“spatial separation”)됩니다. 이는 횡경막에 의한 역류억제기능이 약화되는 결과를 낳습니다. 요컨데 TLESR은 (1) 하부식도조임근 압력을 낮추고, (2) 횡경막에 의한 역류억제기능을 약화시켜 위내용물이 식도로 역류하기 쉬운 조건이 됩니다.

TLESR은 식후에 자주 발생합니다. 이는 TLESR을 일으키는 가장 중요한 자극이 분문부 신장수용체(stretch receptor)의 활성화이기 때문입니다. TLESR의 빈도는 식후에 높아지므로, 위식도역류환자에서 식후 증상발생의 중요한 원인으로 지목되었습니다. 당연히 정상인에 비하여 위식도역류질환 환자에서 TLESR의 빈도가 높을 것으로 추정되었습니다. 그런데, 실제 연구에서는 정상인과 위식도역류질환 환자는 TLESR의 빈도에 차이가 없었습니다. 이는 매우 중요한 소견입니다. 위식도역류질환에서 식후 증상이 발생하는 원인으로 TLESR에 의한 압력의 변화 이외의 뭔가가 있다는 것을 추정케 하기 때문입니다.

정상인과 위식도역류질환 환자의 TLESR 빈도는 비슷하지만, 그 결과는 상당히 다릅니다. 가장 중요한 것은 TLESR에 위산역류가 동반되는 빈도가 다르다는 점입니다. 정상인에 비하여 위식도역류질환 환자에서 TLESR에 위산역류가 동반되는 빈도가 두배 이상 높습니다. 임피던스 검사에서는 정상인에서 TLESR 동안 액체와 가스의 혼합역류가 많은 반면, 위식도역류질환 환자에서는 액체만 역류된다고 합니다. 식도위접합부의 직경이 증가한 경우에 액체역류가 많다는 연구도 있습니다. 이러한 관찰들은 위식도역류질환 환자에서 (1) 식후 신경 경로에 의한 TLESR의 빈도는 정상인과 차이가 없지만, (2) 뭔가의 해부학적 이상에 의하여 TLESR의 결과(즉, 위산 역류)는 달라진다는 결론에 도달하게 합니다. 그렇다면 무슨 해부학적 차이가 있는 것일까요? 정답은 식도열공탈장입니다.

3. 식도열공탈장의 퇴출과 복귀

위식도역류질환 환자는 내시경 소견에 따라 점막상해(mucosal break)가 있는 미란성 식도염(erosive esophagitis) 환자와 점막상해가 없는 비미란성역류질환 (NERD) 환자로 나누어집니다. 여기까지는 누구나 동의할 수 있습니다. 그런데 위식도역류질환에 흔히 동반되는 식도열공탈장에 의한 위식도역류질환의 분류가 없다는 것은 무척 이상한 일입니다. LA group C나 D, 혹은 장분절 바렛식도 환자에서는 대부분 현저한 식도열공탈장이 동반되는데 말입니다. 내시경 의사의 경험과 위식도역류질환 연구자들의 설명이 미묘하게 어긋나는 부분입니다. 이를 어떻게 이해하여야 할까요?

1971년 Cohen 박사는 New England Journal of Medicine에 한 논문을 발표하였습니다 (1971;281:1053-1056). 핵심적인 내용은 하부식도괄약근 압력이 (1) 식도열공탈장 유무와 관련이 없지만, (2) 위산역류증상이 있는 환자와 없는 환자에서는 현저히 차이가 있다는 것이었습니다. 이는 식도열공탈장은 위식도역류질환과 상관이 없다는 것을 의미하는 것으로 해석되었습니다.

1980년 Dent 박사는 perfused sleeve sensor를 이용하여 TLESR 현상을 발견한 것도 위식도역류질환의 병태생리에서 압력의 변화가 중요한 것이지, 식도열공탈장이라는 해부학적 이상은 중요하지 않다는 것으로 해석되었습니다.

이러한 유명한 연구들에 의하여 식도열공탈장은 위식도역류질환 병태생리에서 관심밖으로 밀려났습니다. 이와 같은 어처구니 없는 상황은 2001년 영국 Glasgow 지역에서 Fletcher와 McColl 등이 acid pocket 현상을 발견하기까지 계속되었습니다. 무려 30년 동안 식도열공탈장이 부적절한 대접을 받은 셈입니다.

식도열공탈장이 억울하게 퇴출당했던 이유 중 하나가 식도열공탈장을 정확히 정의하기 어렵다는 것입니다. 바륨사진에서 2 cm 이상의 고정된 탈장이 있을 때에만 식도열공탈장으로 정의한 것은 specificity를 높이기 위하여 sensitivity를 희생한 선택이었습니다. 2 cm 이하의 탈장이나 고정되지 않고 일시적으로 발생하였다 이내 환원되는 가벼운 탈장은 무시되었습니다. 실제로는 2 cm 이상의 고정된 탈장보다는 경미한 탈장이 훨씬 많습니다. 가벼운 탈장을 무시한 관행이 “탈장과 위식도역류질환은 관련이 없다”는 잘못된 결론을 이끌었던 것입니다.

사실 가벼운 탈장의 임상적 의의를 시사하는 소견들은 적지 않았습니다. (1) 1996년 Hill 박사께서 제안한 flap valve의 Hill grading system은 grade IV라는 전형적이고 고정된 탈장이 뿐만 아니라 grade II 혹은 III의 가벼운 소견도 위식도역류질환의 발생과 관련이 있음을 보여주었습니다. (2) 2010년 고려대학교의 박영태 박사께서는 내시경에서 관찰되는 short segment hiatal hernia가 위식도역류질환의 중요 소견임을 제시하였습니다. (3) 2006년 Bredenoor 등은 Gastroenterology에 하부식도괄약근이 일시적으로 둘로 나누어지는 현상을 고해상도 식도내압검사 사진으로 선명하게 보여주었습니다. 식도열공탈장이 환원되지 않은 상태(unreduced state)와 환원된 상태(reduced state)에서 역류의 빈도가 현저히 달랐습니다. (4) 2012년 Curic 등은 위식도역류질환 환자에서 식도가 위와 만나는 각도와 위치가 정상인과 다르다는 점을 DDW에서 발표하기도 하였습니다. 이상의 소견을 종합할 때, 식도열공탈장은 디지털적으로 '있다/없다’로 나눌 수 없는 상태입니다. 오히려 2 cm 이상의 고정된 현저한 탈장부터 일시적으로 나타나는 가벼운 탈장까지 모두 가능한 아나로그적인 스펙트럼으로 이해하는 것이 타당합니다.

4. 식도열공탈장과 TLESR

식도열공탈장은 TLESR과 두 가지 측면에서 흥미로운 상관관계가 있습니다. 먼저 해부학적 이상입니다. 앞서 TLESR에서 하부식도괄약근 이완과 함께 식도 종주근이 수축되어 식도가 짧아지면서 식도위접합부가 위로 올라가는 현상을 설명하였습니다. 그런데 TLESR 관련 식도위접합부 상승은 식도열공탈장의 유무에 따라 큰 차이가 있습니다. 정상인과 식도열공탈장 환자에서 TLESR에 의한 위식도접합부의 상승이 각각 2.4 cm와 1.2 cm로 서로 달랐습니다. 보다 중요한 소견은 TLESR에서 위식도접합부 내강의 최대 직경이 정상인에서 1.8 cm, 식도열공탈장 환자에서 3.0 cm로 큰 차이가 있다는 점입니다. 식도열공탈장이 있으면 TLESR에서 위식도접합부가 넓게 열려서 위내용물이 역류하기 쉬운 상태가 된다는 의미입니다.

기능적 측면도 흥미롭습니다. 같은 TLESR이라도 위식도역류질환 환자에서 산역류가 동반될 확률이 높음은 앞서 설명한 바 있습니다. 다른 측면에서 살펴보면, 위식도역류질환 환자에서 식도열공탈장이 없는 경우 산역류 기전은 대부분 TLESR입니다. 그러나 식도열공탈장이 있는 위식도역류질환 환자의 산역류 기전은 TLESR이 절반 정도일 뿐이며, 나머지 다양한 기전이 절반입니다.

5. 산주머니 (acid pocket)

위식도역류질환에서 산역류 증상은 식후에 가장 현저합니다. 그런데 식후에는 음식물에 의하여 위산이 중화되기 때문에 위내 pH가 가장 높은 상태가 됩니다. pH가 가장 높은 상태, 즉 위가 산성이 아닌 상태에서 위산역류가 많다는 것은 모순입니다. 또한 식도와 위에 pH probe를 위치시키고 측정하면 위내 pH보다 식도 pH가 낮은 경우가 있습니다. 식후 위내 pH는 5 정도입니다. 그런데 역류에 의한 식도 pH가 2까지 내려간다는 점은 이해하기 어려운 모순이 아닐 수 없습니다. 어떻게 이러한 현상이 가능할까요? 이에 대한 설명은 1997년 Pennsylvania의 Fisher와 2001년 Glasgow의 Fletcher에 의하여 단서가 마련되었습니다. Fisher는 식후 위내 pH가 위치에 따라 차이가 있다는 점("regional difference")을, Fletcher는 식후 위식도접합부 인근에 pH가 낮은 영역("acid pocket”)이 존재함을 보여주었기 때문입니다.

Glasgow의 Fletcher와 McColl 등은 pH probe pull-through technique을 이용하여 식후 위의 전반적인 pH가 4.7까지 높아지지만, 위식도접합부 직하부에 약 2 cm 정도는 pH가 1.6정도로 낮게 유지되는 부위가 있다고 보고하면서 이를 acid pocket으로 명명하였습니다. 이후 같은 연구자들은 high resoluation pH-meter를 이용하여 acid pocket이 식후 14분 부터 관찰되기 시작하여 약 90분 정도 지속됨을 보여주었습니다. 식후 위식도접합부 직하부에 pH가 낮은 액체가 모여있기 때문에 TLESR은 산역류를 일으킬 수 있는 것입니다.

이로서 식후 위내 pH는 5인데 역류에 의한 식도 pH가 2까지 내려가는 모순은 해결되었습니다. 다만 acid pocket과 TLESR은 위식도역류질환 환자에서만 관찰되는 특별한 소견이 아니라는 점을 고려해야 합니다. 따라서 acid pocket과 TLESR 이외에 뭔가의 조건이 있어야만 위식도역류질환이 된다고 생각할 수 있습니다. 바로 이곳에서 식도열공허니아와 acid pocket이 만나게 됩니다.

6. 위식도역류질환 환자의 acid pocket

정상인과 위식도역류질환 환자의 acid pocket은 크기와 위치에 약간 차이가 있습니다. 일반적으로 위식도역류질환 환자에서 acid pocket은 길고 보다 위쪽에 자리잡고 있습니다. 특히 식도열공허니아가 있는 환자에서 acid pocket은 횡경막보다 위쪽에 위치합니다. Beaumant 등에 의하면 acid pocket이 횡경막보다 아래쪽에 위치한 경우 TLESR의 10%에서 산역류가 일어나지만, acid pocket이 횡경막보다 위쪽에 위치한 경우 TLESR의 80%에서 산역류가 일어납니다.

7. 결론 - Unifying hypothesis

위식도역류질환 환자는 식도위접합부의 기능적 및 해부학적 이상을 가지고 있습니다. 해부학적 이상이 전혀 없는 기능적 이상만으로 위식도역류질환이 발생하는지는 미지수입니다. 식후 산역류의 가장 중요한 유발인자인 TLESR 조차 식도열공탈장 여부에 따라 산역류의 빈도가 크게 달라집니다. 따라서 위식도역류질환에서 기능적 이상은 해부학적 이상과 긴밀하게 연결되어 있습니다. 다만 기능적 이상이 먼저인지 해부학적 이상이 먼저인지 명확하지 않습니다.

식도열공탈장은 아나로그 현상입니다. 우리가 식도열공탈장이 없다고 판단하는 것은 위식도접합부에 해부학적 이상이 없다는 뜻은 아닙니다. 경미한 변화는 현재의 진단기준으로 잡아낼 수 없을 뿐입니다.

이 모든 것을 요약하면 하나의 통합이론이 나옵니다. 경미한 식도열공탈장을 포함한 뭔가의 해부학적 이상이 있을 때, acid pocket의 크기나 위치가 달라지고, TLESR에 의한 산역류의 빈도가 많아지면서 식후 산역류증상이 발생하는 것입니다. 이 세가지 요소는 상호 연관되어 있습니다. 다만 어느 것이 일차적인 원인인지는 아직 명확하지 않습니다. 저는 degenerative change에 의한 해부학적 이상이 첫 현상일 것으로 생각하고 있습니다.

[References]

1) EndoTODAY Hiatal hernia

2) 2014년 1월 25일 대한상부위장관헬리코박터학회 개원의 심포지엄에서 이혁 교수가 acid pocket에 대하여 잘 정리한 것을 보았습니다. 옮깁니다.

위식도역류질환에서 위산 역류는 대부분 식후에 빈번하게 발생한다. 그러나 실제로 식후에는 음식으로 인한 완충작용 때문에 위산 정도가 약해지는 것이 일반적인 현상이다. 따라서 식후 위산 상태와 식후 증상과의 괴리가 설명이 되지 않았는데 이러한 문제는 Fletcher 등에 의한 연구에서 이유가 처음으로 보고가 되었다. 이 연구에서는 위의 분문부는 식후 완충 작용을 받지 못하는 부분으로 확인이 되었고 이것이 식후 위산 역류의 중요한 원인이라는 것이다. 이처럼 식후에 위 근위부의 높은 산성인 작은 구역을 산주머니 (acid pocket) 라고 부르고 있다.
이러한 산주머니의 존재는 그 후 많은 연구자들에 의해서 해부학적으로 혹은 생리학적으로 증명이 되었는데 pull-through 산 측정 방법, 다채널 산 측정법, single photon emission CT (SPECT) 등의 방법을 이용해서 많은 연구가 진행되었다. 사실 위 근위부가 음식에 의한 완충 효과를 받지 못하는 기전은 여전히 불분명하다. 식후 위산 분비가 되면 위강의 변연부는 심한 산성으로 변하는 반면 위강 중앙부는 음식에 의해서 산도가 약해지는데 이때 음식이나 분비된 물질이 위의 주름을 팽창시키지만 위 분문부에서는 횡격막과 하부 식도 조임근으로 인해서 이러한 팽창 효과가 나타나지 않아서 근위부의 내강 용적에 영향을 받지 않고 산성도가 높아지는 것으로 이해되고 있다.
가장 큰 관심은 위식도역류질환에서 산주머니의 임상적인 역할이다. 몇 몇 연구에 의하면 하부식도조임근의 이완으로 인해서 산주머니가 위식도접합부 가까이에, 혹은 심지어는 이를 넘어 하부 식도에까지 영향을 미치는 것으로 알려져 있는데 이러한 과정이 위식도접합부의 염증과 장상피 화생을 유발하는 것으로 추정되고 있다. 특히 위식도역류질환과 산주머니의 임상적인 관련성에서는 산주머니의 크기와 위치가 중요한 요인으로 알려져 있는데 건강대조군에 비하여 위식도역류질환 환자에서는 더 긴 산주머니가 확인되었고 이는 위식도접합부의 근위부로의 이동으로 인한 결과로 설명이 되고 있다. 이러한 연구 결과로부터 동반되어 있는 식도열공탈장 소견이 근위부 산주머니를 크게 하거나 길게 하는 효과가 있는 것으로 생각된다.
위식도역류질환과 건강대조군 사이의 산주머니를 비교한 연구에서 일과성 하부식도조임근 이완 (transient lower esophageal relaxation, TLESR)의 빈도는 유사하였다. 이 연구에서 산주머니의 크기와 위치를 분석하기 위해서 SPECT를 사용하였는데 산주머니가 위식도역류질환에서 더 길다는 사실을 확인했을 뿐만 아니라 산주머니의 위치에 관하여 TLESR 직전에 식도열공탈장 내에 혹은 횡격막 위에 산주머니가 빈번하게 위치하고 있다는 것을 제시하였다. 결론적으로 유사한 TLESR 빈도에도 건강대조군보다 위식도역류질환에서 더 심한 산 역류가 발생하는 기전은 산주머니의 크기와 위치에 의한 것으로 판단하며 이는 바로 식도열공탈장의 유무와 밀접한 관련이 있다고 보고 있다. 이는 식도열공탈장 환자에서 산주머니가 존재하게 되면 하부식도조임근이 이완될 때마다 식도로의 역류 가능한 산의 저장소로의 중요한 역할을 하게 되는데 바로 임상적인 의미가 있는 것이다.

3) 2014년 1월 23일 한 학술모임에서 acid pocket에 대한 논의를 하였습니다. 이런 저런 생각이 들어서 몇 글자 써 보았습니다.

GERD 환자와 정상인 모두 산주머니를 가지고 있습니다. 산주머니가 임상적 의의를 갖는가는 유무의 문제가 아니고 크기나 위치의 문제인 것 같습니다. 산주머니의 크기와 위치가 달라지는 것은 어떤 연유일까요? Hiatal hernia가 뚜렷한 환자에서 산주머니의 크기와 위치가 뚜렷하게 달라진다고 합니다. 이를 extrapolation해보면 fixed hiatal hernia 뿐만 아니라 transient hiatal hernia도 산주머니의 위치와 크기에 영향을 줄 것입니다.
혹시 GERD 환자를 둘로 나누면 fixed hiatal hernia 군과 transient hiatal hernia 군이 되는 셈 아닐까요? 즉 hiatal hernia는 GERD의 필요조건인 것 아닐까요? 결국 GERD는 motility 질환이 아니라 hiatal hernia와 관련된 anatomy 질환인 것 아닐까요?
산주머니 개념이 도입되면서 새롭게 풀리는 수수께끼들이 있습니다. Prokinetics가 일부 GERD 환자에서 도움이 되는데 그 기전이 명확치 않았습니다. 최근 small hiatal hernia가 있는 사람에서 erythromycin이 산주머니 위치를 조절(아래로 내림)하는 것이 증상개선에 도움을 주는 기전이라는 연구를 보았습니다. 흥미롭지 않습니까? 산주머니는 관심을 가지고 지켜볼만한 주제입니다.

4) 2014년 2월 7일. 데일리메디 기고 - 위식도역류질환 증상발생기전에 대한 새로운 이해: Acid Pocket (Text, PDF 0.1 M)

5) 2014년 4월 18일. 대한상부위장관헬리코박터학회. 이준행 강연 원고

The physiological roles of esophageal gastric juction (EGJ) are (1) to allow food passage during swallowing as an one-way valve, (2) to prevent reflux, and (3) to a allow venting of air (not fluid) during transient lower esophageal sphincter relaxations (TLESRs). Traditionally, gastroesophageal reflux disease (GERD) is considered as a functional disease related with the dysfunction of EGJ. The existence of nonerosive reflux disease (NERD) have been used as a strong evidence of the functional disease concept. Anatomical factors such as hiatal hernia, relaxation of phrenoesophageal ligament, and shortened esophagus have been disregarded. A famous, but not accurate, study by doctor Cohen published in a very famous journal (NEJM) contributed this misconception. However, endoscopists knows there is something wrong around the GEJ in patients with NERD. It has been named as minimal change. But, there is no clear definition of minimal change.
Heartburn due to postprandial acid reflux is the most typical symptom of gastroesophageal reflux disease (GERD). However, gastric pH after a meal is high due to the buffering effect of food. It is quiete paradoxical that most acid reflux episodes develop when the stomach is least acidic. Using a a stepwise pull-through method with a pH electrode, Fletcher and colleges found an area of unbuffered, highly acidic, gastric juice at the esophagogastric junction (EGJ) in the postprandial period. They named it the "acid pocket". Intragastric pH increased from pH 1.4 in the fasting state to pH 4.7 after the meal, but remained at pH 1.6 in the acid pocket. Acid pocket develops 17 minutes after a meal and persists about one and half hour.
The frequency of TLESR is not different between GERD patients and controls. However the percentage of TLESRs accompanying acid reflux is high in GERD patients. This interesting finding leads to interesting findings that the size and location of acid pocket in GERD patients are different from controls. The acid pocket in GERD patients is longer and is located in the more proximal position. It is due to the existence of fixed or non-fixed hiatal hernia. Chances are high that many NERD patients are actually patients with non-fixed hiatal hernia.

2014년 4월 18일대한상부위장관헬리코박터 심포지엄의 acid pocket에 대한 강의 후 어떤 질문에 대하여 증상이 있으면 물, 우유, antacid, Gaviscon을 드시도록 한다고 말했습니다. 그런데 콜롬비아에서 참석해 주신 선생님께서 '우유'에 대하여 이의를 제기하였습니다. 우유는 자체는 알칼리지만 인체에서 위산을 내도록 하기 때문에 피하도록 권한다고 합니다. 반면 요구르트는 좋다고 하였습니다. 관련 자료를 소개합니다. 급히 인터넷에서 퍼온 것입니다.

Question: Can milk soothe acid reflux?

Answer: While drinking a glass of milk to relieve heartburn may initially ease the discomfort of acid reflux or gastroesophageal reflux disease (GERD), it may also have a rebound affect later when the same milk triggers the production of stomach acid later.
Milk has a soothing effect on the stomach and throat that can provide temporary relief but in the long run tends to encourage acid secretion. Sometimes this response is most pronounced when one drinks a glass of whole milk just before bedtime to treat heartburn and induce sleep, as ritual and old wives' tales have suggested.
Whole milk and dairy products may worsen acid reflux of GERD because of the fat contained in those food products. Foods containing saturated fats are known to relax the esophageal sphincter, a muscle in your lower esophagus that normally protects against reflux, opening for passage of food and drink and then closing and contracting for digestion.
Other foods that can trigger relaxation of this muscle include fried foods, tomato-based products, caffeine, alcohol, chocolate, citrus fruit, carbonated beverages, desserts, ice cream and yogurt. Skim milk and low-fat or non-fat yogurt may however provide quick relief of symptoms, but lifestyle changes may have the most benefit. They include weight loss, smoking cessation, decreasing alcohol intake, eating a healthy diet, eating smaller meals, elevating the head of your bed, and avoiding tight-fitting clothing.
There are also alternative herbal remedies, which include ingestion of licorice, slippery elm, and chamomile, as well as, relaxation techniques to reduce stress and anxiety and acupuncture, per one study. Nevertheless, you should always clear these remedies with your physician because of the possibility of drug interactions with medications you are already taking or prior diagnoses.

6) 2014년 8월 1일. Dr Kahrilas's comment (AGA News)

How important is some intragastric acidity in the abscence of intragastric volume? Except in the most unususal of circumstances, acid reflux requires both. Clearly, administration after the acid pocket has already formed is too late... unless there is lingering effect from the prior PPI dose. This consideration speaks to the clinical utiligy of long half-life PPIs, administration of short half-life PPIs prior to meals for optimal effect, and the usd of on-demand medications for breakthrough symptoms that directly target the acid pocket once it has already formed, such as alginates. *(Kahrilas. AGA News 2014 June)