완전절제 후 장기성적. EndoTODAY 이준행

[완전절제 후 장기성적. Longterm outcome of endoscopic curative resection of EGC] - 終

2003년부터 2011년까지 삼성서울병원에서 내시경으로 치료한 differentiate-type EGC 환자 2,036명 중 curative resection으로 나왔던 1,692명 (83.2%) 중 ESD로 치료하였고 1년 이상 추적관찰이 가능하였던 1,306명에 대한 long-term follow-up data가 발표되었습니다 (민병훈. Endoscopy 2015). Endoscopy지 Newsletter에 소개되었습니다. 민병훈 교수님. 수고 많으셨습니다.

우선 삼성서울병원에서 사용하고 있는 표준적인 용어 정의가 잘 정리되어 있습니다.

En bloc resection was defined as resection of the tumor in one piece with no endoscopically residual tumor. R0 resection was defined as resection of the tumor with no histological evidence of cancer cells on the lateral or vertical margins. The result was judged as curative resection when all of the following conditions were fulfilled, according to Japanese gastric cancer treatment guidelines:
- well or moderately differentiated early gastric cancer or papillary early gastric cancer;
- en bloc resection;
- negative lateral resection margins;
- negative vertical resection margin;
- no lymphovascular invasion; and
(i) tumor size ≤ 2 cm, mucosal cancer, no ulcer in tumor (that is, an early gastric cancer meeting the absolute indication), or
(ii) tumor size > 2 cm, mucosal cancer, no ulcer in tumor, or
(iii) tumor size ≤ 3 cm, mucosal cancer, ulcer in tumor, or
(iv) tumor size ≤ 3 cm, sm1 cancer (submucosal invasion depth < 500 um from muscularis mucosa layer).
Long-term outcomes after ESD, including recurrence and overall survival, were analyzed only in patients undergoing curative resection for early gastric cancers meeting the absolute or expanded indications. In cases of multiple early gastric cancers, patients were excluded from the analysis if curative resection was not achieved for at least one lesion.
A cancer detected at the primary resection site during the first or second follow-up EGD within 12 months after curative resection was regarded as a residual lesion. Local recurrence was defined when the cancer was detected at the primary resection site after at least two negative follow-up EGDs after curative ESD of the primary lesion. A new gastric cancer lesion detected at a location other than the primary resection site within 12 months after curative resection was regarded as a synchronous lesion. Metachronous recurrence was defined when a new gastric cancer lesion was detected at a location other than the primary resection site at least 12 months after curative ESD of the primary lesion.
Bleeding was defined as: (i) intraoperative massive bleeding that required blood transfusion; (ii) postoperative bleeding that required blood transfusion or endoscopic or surgical intervention because of hematemesis or melena; or (iii) a decrease in hemoglobin level greater than 2 g/dL, after the procedure.
Perforation was diagnosed when mesenteric fat or the intra-abdominal space was observed directly during the procedure (frank perforation), or if free air was found on a plain chest X-ray after the procedure without a visible gastric wall defect having been noted during the procedure (microperforation).

추적관찰이 짧았던 환자와 synchronous lesion 13명 등 제외기준을 적용한 후 1,306 환자 (조기위암 1,341 병소)에 대하여 중앙값 47 개월 동안 경과관찰하였습니다.

5년 생존율은 절대적응증의 경우 97.3%, 확대적응증의 경우 96.4%였습니다.

Metachronous recurrence는 47명 (3.6%, 47/1306)에서 발견되었습니다. 조기위암이 44예 (93.6%), 진행성위암이 3예였으며, 28예(60.0%)는 ESD로 19예(40.0%)는 수술로 치료하였습니다.

Metachronous recurrence는 처음에 다발성 병소였던 환자와 분화형이 well differentiated에서 많았습니다.

가장 중요한 extragastric recurrence는 절대적응증에서 1예, 확대적응증에서 1예가 있었습니다. 절대적응증 1예는 재발병소를 수술로 치료할 수 있었습니다. 그러나 확대적응증이었던 1예는 palliative surgery 밖에 할 수 없었습니다. 두 명 모두 처음 사진을 다시 보더라도 ESD를 했을 것 같은 환자입니다. 참 어렵습니다. 다행인 것은 1,306명에서 단 두 명만 extragastric recurrence를 보였다는 점이고 이는 radical subtotal gastrectomy의 일반적인 surgical mortality보다 낮은 수준이었습니다.

지금와서 논문을 꼼꼼히 잘 읽어보니 딱 한 문장에서 오해의 소지가 있는 것 같습니다. 적응증입니다. "All ESD procedures for early gastric cancer were performed by three experienced endoscopists (B.H.M., J.H.L., and J.J.K.), based on the expanded indications." 대부분 절대적응증인 것으로 생각하고 시술을 하였고 확대적응증인데 시술한 경우는 매우 적었습니다. 그런데 마치 확대적응증도 적극적으로 시술한 것처럼 해석될 소지가 있는 문장처럼 읽힙니다. 여하튼 기본적인 환자선택기준은 절대적응증이었습니다.

2023년 3월 HUG2023에서 발표한 자료입니다. Renal insufficiency를 기준으로 나누어 본 long-term survival입니다.

2. 2015년 삼성서울병원 파트너즈 센터 기고

우리나라에서 가장 흔한 암 중 하나인 위암의 치료성적은 지난 20년간 눈부시게 발전했습니다. 위암 진단 후 5년 생존율이 현저히 높아졌을 뿐만 아니라, 위암 환자의 삶의 질이 눈에 띄게 좋아졌습니다. 이는 검진내시경을 통한 조기 진단, 복강경 수술의 보편화 및 내시경 절제술의 보급에 따른 결과입니다. 최근 삼성서울병원에서 절제술을 받은 위암환자 중 조기위암의 비율은 70%를 상회하고 있습니다. 조기위암 중 내시경 절제술의 대상은 약 25% 정도입니다.

조기위암 내시경치료의 적응증은 림프절 전이 및 원격 전이의 가능성을 고려하여 결정됩니다. 현재 조기위암 내시경절제술의 절대적응증은 (1) 점막에 국한된 고분화 혹은 중등도 분화암 (well or moderately differentiated adenocarcinoma), (2) 장경 2 cm 이하, (3) 궤양이나 궤양 반흔이 없고, (4) 암세포의 림프혈관 침범이 없고, (5) CT에서 림프절 전이가 없는 경우입니다. 심평원에서 2012년 4월 제시한 ESD 인정기준도 '점막에 국한된 궤양이 없는 2 cm 이하의 분화형 조기암'입니다. 다만 절대적응증으로 추정되어 내시경 치료를 받은 환자 중 10-15%는 치료 후 병리결과에서 점막하층 침윤이 깊거나 림프혈관 침범이 확인되어 수술이 필요합니다.

최근 조기위암 내시경치료의 적응증을 확대하려는 움직임이 있습니다. 이를 확대적응증(expanded indication)이라고 부르며 (1) 병변의 크기와 관계없이 궤양이 없는 점막내 분화형 선암, (2) 궤양이 있더라도 3 cm 이하의 점막내 분화형 선암, (3) 2 cm 이하이고 궤양이 없는 점막내 미분화형 선암, (4) 점막하 침윤 깊이가 500 μm (SM1) 이하인 분화형 선암입니다. 그러나 확대적응증에 대한 경험과 문헌 근거는 아직 부족한 실정이므로 수술 고위험 환자에서 선택적으로 적용되는 수준입니다.

삼성서울병원 내과에서는 2003년부터 2011년까지 내시경점막하절제술(ESD)로 치료한 분화형 조기위암 중 병리학적 완전절제였고 1년 이상 추적관찰이 가능하였던 1,692명에 대한 장기 추적결과를 유럽내시경학회지(Endoscopy)에 발표하였습니다. 5년 생존율은 절대적응증의 경우 97.3%, 확대적은증은 96.4%였습니다. 대상 환자 중 위암 재발로 사망한 환자는 단 1명에 불과하였습니다.

조기위암 내시경치료 후 병리학적 완전절제의 경우 위암 환자의 생존율은 일반인과 거의 차이가 없습니다. 절대적응증과 확대적응증에서 차이가 없습니다.

위암을 내시경으로 치료하면 위가 보존되므로 치료 전후 삶의 질 변화가 거의 없습니다. 다만 위가 보존되기 때문에 다른 부위에 새로운 위암이 발생할 위험이 있습니다. 이를 이소성 위암이라고 하며 삼성서울병원에서 내시경치료를 받은 환자의 3.6%에서 발견되었습니다. 다행스럽게도 이소성 위암의 93.6%는 조기위암이었습니다.

위암은 아직도 흔한 암에 속하지만, 검진 내시경을 통하여 일찍 발견된다면 내시경 절제술이나 복강경 수술을 통하여 완치에 이를 수 있습니다. 내시경 치료에 적합한 위암의 경우 수술을 받지 않고도 완치에 이를 수 있다는 점에서 환자들에게 새로운 희망을 주고 있습니다. 삼성서울병원 위암팀은 세계 최고수준의 경험과 결과를 바탕을 위암 완치를 위하여 계속 노력할 것입니다.

3. 연세대학교 신촌세브란스 병원 장기성적

2016년 3월 Gastrointestinal Endoscopy에 연세대학교 신촌세브란스 병원의 ESD 장기 성적이 발표되었습니다 (Hahn KY. GIE 2016). 확대적응증 이내의 원발 위암 1,538명에 대한 ESD 후 non-curative resection 148명 (9.6%) 등을 제외한 1,347명에 대한 추적관찰이었습니다. 재발은 141명 (10.5%)이었습니다.

재발 141명 분석
조직형	선종 84 (59.6%), 암 57(40.4%)
부위	ESD site 39 (27.7%), ESD site 이외 102 (72.3%)
시기	1년 이내 71 (50.4%), 1년 이후 70 (49.6%)

1년 이후 국소재발을 보인 환자 중 1명(빨간 화살표)은 metastasis가 있어서 항암치료를 받았습니다.

정기적으로 내시경 추적관찰을 받은 환자의 결과가 더 좋았습니다. 조기에 발견되어 내시경으로 치료된 경우가 많았습니다. 재발암의 25.9% (7/27)는 수술이 필요했습니다.

요인 분석. flat/depressed type이 3배 가량 위험하였습니다. 비록 통계적 유의성은 없었지만 undiffererntiated histology라고 특별히 결과가 나쁘지는 않았습니다.

5년 이후에도 꾸준이 local 혹은 metachronous recurrence가 발견되고 있습니다. 5년이 지났다고 방심할 일은 아닙니다.

이 그래프는 이해할 수 없었습니다. '추적 내시경을 자주 받으면 빨리 죽는다'는 아닐 것입니다. 그렇다면 의미는? (박준철 교수님께 문의하여 다음의 답변을 받았습니다. "이번 연구가 interval의 영향을 본 연구라 12개월을 기준으로도 생존율을 보여줘야 할 것 같아 분석한 그래프입니다. 다만 통계학적으로 차이가 없고 N수가 적어 그래프가 그렇게 표현된 것 같습니다. OS가 91.2% vs 93.3%로 차이가 미비에 추적내시경을 자주 받으면 예후가 더 안좋다라고 해석하기에는 더 많은 N수와 경향이 있어야 할 것 같습니다.")

Follow up loss된 43명의 환자 중 8명은 위암 이외의 질환으로 사망하였고 35명은 생존중입니다. 1명은 위암 재발로 수술을 받고 생존중입니다. Follow up loss 43명에 대한 best case scenario와 worst case scenario를 보여준 점은 특별했습니다. Discussion의 설명입니다. " To “intent to treat” analysis, we assumed the 8 patients who didn't know the exact status of recurrence as a recurrent cases. There wasn’t large difference in the annual incidence for the recurrent tumor because the number of lost to follow-up patients was relatively low compared to the total number of patients (3.218%, 141 recurrent cases among the 1347 patients versus 3.34%, 150 recurrent cases among the 1,390 patients). 이런 분석은 처음 보는 것 같습니다. 매우 좋았습니다.

이번 연세대 보고에서 2명의 extra-gastric recurrence가 있었습니다. 아마도 제가 붉은색 화살표를 붙인 이 환자들인 것 같습니다. Result에서는 언급이 없는 것 같고 Discussion에는 다음과 같이 간략한 언급이 있었습니다. "Two patients (0.15%) were diagnosed with extra-gastric recurrences 29 and 44 months after ESD; the second patient died from the metastasis." 위암 ESD 후 환자의 삶과 죽음을 나누는 것은 extra-gastric recurrence입니다. 이들 환자에 대한 자세한 정보가 없어 아쉬웠습니다.

ESD 병리결과는 비교적 신뢰할 수 있으나 그렇다고 완벽한 것은 아닙니다. 비록 병리학적 완전절제로 보고되었더라도 정기적인 내시경과 조직검사는 필요합니다. 이번 논문의 Discussion에는 ESD 국소 재발예에 대하여 아래와 같은 설명이 있었습니다.

In retrospective review, there was a possibility of a non-curative resection in cases with residual disease. They had a relatively short cancer-free margin pathologically and there were a few cases of cancers arising from adenomas. It is important that careful endoscopic examination and adequate biopsy at ESD scar is necessary within a year after ESD, especially in cases with relative short safety margin and cancers arising from adenomas.

* 참고: 위암의 수술/내시경절제 후 적절한 추적관리. 연세대학교 박준철 (2015년 추계 소화기학회 학술대회)

한규연, 박준철 선생님. 훌륭한 연구 축하합니다.

연세대 병원 장기 성적 이외에도 몇 몇 병원에서 extragastric recurrence를 발표한 바 있어서 아래와 같이 정리하여 2017년 3월 10일 일본위암학회에서 발표하였습니다.

PPT PDF

[FAQ]

[2015-4-1. 애독자 질문]

금일 소화기학회에서 교육자료(PDF, 0.3 M)를 보내왔는데 관련하여 문의드립니다. 증례 2에서 점막근층에 국한된 분화형 점막이고 근치적 절제가 되었음에도 불구하고 60개월 째 CT에서 임파선 전이가 있었습니다. 또한 삼성병원 자료를 정리한 것을 보면 근치적 박리술 받은 환자의 0.15%에서 추적중에 임파선 전이가 발견되었다고 합니다. 점막암의 경우에도 드물게 임파선 전이가 있다면 ESD를 적극적으로 권하기가 꺼려지는데요, 그럼에도 불구하고 수술보다 성적이 좋다고 할 수 있는지요?

소화기학회 교육자료 screenshot

[2015-4-2. 이준행 답변]

매우 타당하고 훌륭한 지적입니다.

위암 수술의 사망률은 전국적으로 0.9%입니다 (심평원 보도자료. 2012. 5. 23. "암 수술 환자가 수술 후 입원 중 또는 30일내 사망한 사망률(실제사망률)은 위암의 경우 0.92%, 대장암 1.63%, 간암 1.88%로 나타났다."). 진행성위암이나 위암 합병증 사례까지 포함된 경우이므로 다소 높은 감은 있습니다. 현재 대형병원들의 위암 수술관련 사망률은 0.1-0.5% 사이입니다. 큰 병원에서는 1 년에 한두명 정도 위암 수술과 관련한 사망례가 있습니다. 그런데, 선생님께서 우려하시는 조기위암 내시경 치료 후 완전절제로 판정된 환자의 extragastric recurrence rate는 이보다 훨씬 낮습니다 (분화암의 경우입니다. 미분화암의 경우는 자료가 다소 부족합니다). 물론 조기위암 내시경치료와 관련된 합병증으로 사망하는 사례도 가능합니다 (링크). 저희 병원에서는 아직 한 예도 없었으나 전국적으로는 몇 예가 있었던 것으로 알고 있습니다.

좀 더 자세히 말씀드리면 (1) 수술 사망률(0.1-0.9%)과 ESD 후 extragastric recurrence rate를 단순 비교해도 ESD가 수술보다 훨씬 좋습니다. (2) 내시경 치료 후 extragastric recurrence의 일부는 수술로 완치시킬 수 있습니다. (3) 수술과 관련된 사망은 당장 발생하는 일이고, ESD 후 재발관련 사망은 보통 3-5년 후의 일입니다. (4) 수술에 따른 합병증, 수술 후 삶의 질 저하, 비용 등을 모두 고려하면 무게중심은 더욱 내시경치료로 옮겨집니다. 따라서 내시경 절제술의 대상인데 수술을 권할 이유는 전혀 없습니다.

다만 내시경으로 치료한 조기위암도 암입니다. 암 치료에 100%라는 것은 있을 수 없습니다. 조기위암 내시경 절제술 후 병리학적 완전절제라고 하더라도 드물게 재발하는 경우가 있음을 환자에게 잘 설명해야 합니다. 암은 암이니까요.

소화기학회 교육자료(PDF, 0.3 M)에서 민병훈 교수님께서는 아래와 같이 쓰셨습니다. 전적으로 동의합니다.

"삼성서울병원의 경우 조기 위암에 대한 근치적 내시경점막하박리술을 받은 환자 중 0.15%에서 추적 관찰 중 림프절 전이가 발견되었습니다. 현재까지 림프절 전이나 원격 전이가 보고된 증례의 60% 이상이 내시경적 절제시행 시 점막암이었고, 50%에서 내시경적 절제 후 48개월 이후 재발이 발견되었습니다. 조기 위암에 대한 근치적 내시경적 절제 후 림프절 전이나 원격 전이는 매우 드물지만 전이가 있었던 예의 40%에서 재발된 위암의 진행으로 인하여 사망했다는 점과 재발 시기가 내시경적 절제 후 48개월 이후인 경우가 많았다는 점을 고려할 때, 내시경 절제 후 최소 5년까지는 매년 1-2회의 추적 복부전산화단층촬영 검사가 필요할 것으로 판단됩니다."

[References]

1) 송현주. 조기위암의 내시경 점막하 박리술 후 적절한 감시 기간은?

2) Osaka Medical Center: Uedo N. Gastric Cancer 2006

3) 서울대병원: Choi MK. Surg Endosc 2013

4) 연세대학교 박준철. 위암의 수술/내시경절제 후 적절한 추적관리. (2015년 추계 소화기학회 학술대회)