월요점심집담회. EndoTODAY 이준행

[일원내시경교실 월요점심집담회 2016-4-18 - Treatment of hepatitis B (신동현 교수님 특강)]

제가 간 전공은 아니지만 소화기내과 의사로서, 아마추어의 입장에서 신동현 교수님의 강의 내용을 간략히 요약하였습니다. 제가 요약하고 신동현 교수님께서 감수해 주셨습니다.감사합니다.

1. Hepatitis B

B형 간염바이러스에 대한 항바이러스 치료는 바이러스를 완전히 제거하지 못합니다. 치료(cure)가 아니라 합병증 관리(control)라는 입장에서 접근해야 합니다. 따라서 risk와 benifit을 고려하고 근거에 기반하여 치료 대상을 선정해야 합니다. 합병증 발생 인자는 아래와 같습니다.

일반적으로 혈중 HBV DNA가 농도가 높으면 합병증 발생 위험이 높아지고, 혈중 HBV DNA 농도가 낮으면 합병증 발생 위험이 낮습니다. 또한 과거 lamivudine을 이용한 대조임상연구에서 혈중 HBV DNA 농도를 감소시키면 합병증 위험을 낮출 수 있음이 명확히 밝혀진 바 있습니다.

그러나 혈중 HBV DNA가 높다고 다 나쁜 것은 아닙니다. Immune tolerance phase가 존재하기 때문입니다. Immune tolerance phase에서는 합병증 발생 위험이 낮고, 이 시기에서 효과적인 치료효과가 증명된 치료가 없고, 자연적으로 e혈청전환이 일어나는 사람이 있습니다.

아래는 ALT가 정상이고 viral load가 높은 환자, 즉,immune tolerance phase로 생각되는 환자들에서 tenofovir를 사용한 연구입니다. (1) 50%에서만 바이러스가 충분히 억제되었고, (2) catch up이 없었으며, (3) Combination이 조금 더 우월한 바이러스 억제 효과를 보였습니다. ALT가 상승된 환자들에서의 사용된 tenofovir 효과와 비교시 바이러스 억제효과가 떨어져서, 면역관용기 때 약제를 사용하면 강력한 항바이러스와 낮은 내성을 보이는 tenofovir같은 약제도 치료 효과, 즉 충분한 바이러스 억제효과를 기대하기 어렵다는 것을 보여줍니다

정리하면 아래와 같습니다.

2. 개념적으로 phase 구분이 투약여부 결정에 도움을 줍니다. Immune tolerance나 inactive carrier 상태에서는 항바이러스제의 효과가 제한적이기 때문입니다.

혈중 HBV DNA 농도가 자연적으로 낮게 유지되는 분들에 비해, 경구용 항바이러스 약으로 HBV DNA농도를 낮게 유지되는 분들은 간암 등 합병증의 위험이 더 높습니다.

3. Compensated cirrhosis

간경화가 있으면 손상이 있어도 간수치가 잘 오르지 않을 수 있습니다. Compensated cirrhosis에서 바이러스가 농도가 낮게 유지되도 간암이 생길 수 있습니다. 미국과 유럽에서는 DNA가 낮아도 detection만 되면 compensated cirrhosis에서 치료를 권하고 있습니다. 우리나라(학회 가이드라인과 심평원 기준)에서는 2,000이상에서만 권하고 있습니다. 그러나 신동현 교수님께서는 2,000 이하의 compensated cirrhosis에서도 비보험 치료를 고려해 볼 수 있다고 합니다. Low viremia compensated cirrhosis 환자에서도 ALT 상승군은 간암위험이 상당히 높다는 결과였습니다. 따라서 이런 환자에서는 항바이러스제 치료가 도움이 될 가능성이 있습니다 (아직 보험은 안 됩니다. 비보험으로 치료해야 합니다).

신동현 교수님은 compensated cirrhosis이고 viral load가 적은 환자의 HCC 위험을 분석하여 Hepatology에 발표하였습니다 (Sinn DH. Hepatology 2015).

4. Decompensated cirrhosis

Decompensated cirrhosis에서는 reactivation되면 환자가 견딜 수 없으므로 ALT 수치와 DNA level과 무관하게 DNA가 검출되면 항바이러스치료를 권합니다.

5. Summary

우리나라 환경에서는 심평원 기준을 고려하지 않을 수 없습니다. 심평원 기준상 만성간염은 ALT가 정상 또는 경미하게 상승된 사람들은 치료 대상이 아닙니다. 치료 대상이 아니신 분들, 즉 ALT가 정상 또는 경미한 상승정도에서 유지되는 분들은 간암 등 합병증이 거의 발생하지 않아야 합니다. 그러나 만성간염 환자들 중 ALT는 정상 또는 경미하게 상승 정도로 유지되어도 간암 등 합병증이 발생할 수 있어 주의를 요하며, ALT가 정상 또는 경미하게 유지되는 데에도 간암 등 합병증이 생기는지 위험도를 평가하는데는 여러 risk score들이 개발되어 있다고 합니다.

2017-10-23. 월요집담회에서 신동현 교수님께서 B형 간염의 항바이러스 치료에 대하여 몇 가지 중요한 point를 설명해 주셨습니다. 비전문가 입장에서 제가 나름대로 정리해 보았습니다.

[항바이러스 치료의 시작]

2017년 현재 HIRA에서 정한 항바이러스 치료의 적응증은 아래와 같습니다.

심평의학에 의하면 간경화의 뚜렷한 증거가 없이 간수치가 조금 높은 환자에서 항바이러스제 사용이 어렵습니다. 그래서 임상에서는 간수치는 높지만 간경화인지 간염인지 애매한 환자의 경우 간경화로 coding하고 항바이러스제를 조금 폭넓게 사용하는 관행이 있습니다. 그러나 간경화로 진단한 사유를 제출하라는 요청을 받을 수 있으니 잘 살펴서 코드를 부여하시기 바랍니다.

(1) 간경변은 뚜렷하지 않고, (2) AST/ALT도 그다지 높지 않은데, (3) DNA가 높은 환자(immune tolerance일 수도 있고 다른 이유로 간수치가 높지 않은 경우도 있음)에서도 암발생률이 높습니다. 이 경우 D2AS score (das.medsoft.kr/login.php)를 계산하여 3 이상이면 항바이러스 약제를 장기간 무상으로 투여하는 임상연구가 진행되고 있습니다. 여러분들의 관심과 적극적인 screening을 부탁합니다. D2AS score calculator를 이용하여 쉽게 계산할 수 있습니다.

B형 항바이러스 약제를 투여하면 초기에 AST/ALT가 올라갈 수 있습니다. 간염환자에서는 조금 기다려볼 수 있는데, 간경변환자에서 AST/ALT가 오르면 failure의 sign일 수 있으니 주의해야 합니다.

[항바이러스 치료의 중단]

항바이러스 중단은 매우 어려운 이슈입니다. 일반적으로 간경화 환자에서는 절대 약을 끊지 않습니다. 간염환자에서 DNA가 음전되고 S antigen 음성이면 끊을 수 있지만 그런 환자는 거의 없습니다. S antigen 정량검사 100 IU 이상에서 항바이러스제를 끊으면 심각한 재발이 발생하기 쉽습니다.

[항바이러스 치료 환자의 암발생 screening]

DNA 음전이라는 biochemical endpoint가 충분히 만족스럽지 못합니다. 약에 의하여 DNA가 음전이 되어도 암이 발생할 수 있습니다 (Cho JY, Gut 2014). 자연적으로 음전된 사람은 약에 의하여 음전된 사람에 비하여 암발생률이 낮습니다.

[Low level viremia]

Low level viremia: Immune tolerance phase에서는 약을 사용하면 약을 쓰더라도 low level viremia나 intermittent viremia를 보이는 경우가 있습니다. HBeAg (+) 인 사람에서도 low level viremia가 가능합니다.

Low level viremia에 대해서는 신동현 교수님께서 LiverTODAY 028에서 상세히 소개하신 바 있습니다. 참고하시기 바랍니다.

[FAQ]

[2016-4-20. 전문가 (강원석 교수님) 편지]

외래 진료를 하다 보면 B형 간염 임신부가 내원하는 경우가 있습니다. 주로 임신 중 면역억제에 따른 HBV DNA 상승과 관련하여 '내가 가지고 있는 B형 간염이 아이에게 전염될 것인가', '예방적 항바이러스 치료를 반드시 해야 하는가', '항바이러스 치료 중 모유수유를 해도 되는가' 는 질문을 합니다. 이와 관련해서 아직도 연구되어야 할 부분이 많지만, 작년에 미국간학회 가이드라인에 새로 발표된 내용이 있어 공유 드리고자 합니다.
만성 B형간염 임신부라고 해서 모두가 아이에게 전염시키는 것은 아닙니다. 모두가 예방적 항바이러스 치료를 받아야 하는 것은 아닙니다. 문헌에서는 HBV DNA >2 x 10^7 IU/mL 인 경우 주산기 전염율이 7.6~9%에 이른다고 합니다. 하지만, 그 이하에서는 전염율이 3.2~6.7%로 보고되었는데, 특히 HBV DNA <2 x 10^5 IU/mL 인 경우에는 전염율이 0% 였던 것으로 보고되었습니다. 이러한 내용을 바탕으로 HBV DNA >200,000 IU/ml 인 경우 예방적 항바이러스 치료를 권고하고 있습니다.
예방적 항바이러스 치료는 FDA pregnancy category B에 해당하는 telbivudine이나 tenofovir를 투여하는데, 일반적으로 임심 3기인 28-32주에 시작하여 출산 직후나 출산 3개월 뒤에 중단합니다. 이는 임신 중 태아가 항바이러스 약제에 노출되는 기간을 최소화하면서 출산 당시 모체의 혈중 바이러스 농도를 안전한 수준으로 낮추기 위해서 입니다.
임신 중 활동성 간염이 발생하는 경우 신동현 교수님께서 발표하신 내용에서와 같이 일반적인 항바이러스 치료 기준에 합당하다면 임신과 무관하게 적극적으로 항바이러스 치료를 하라고 되어 있습니다.
모유수유에 대해 잠깐 말씀드립니다. 이번 가이드라인에서는 항바이러스 약제를 투여하더라도 모유 내 농도가 극미량(Tenofovir를 복용한 5명의 산모를 대상으로 한 연구에 따르면 모유에는 소아 권장용량의 0.03%만 측정되었다고 합니다)이라 굳이 모유수유를 제한할 필요는 없다고 합니다 ("breastfeeding is not contraindicated"). 하지만, 이에 대한 장기적인 추적관찰 데이터가 없으므로 우리나라에 미국 가이드라인을 그대로 적용하기에는 여러가지 문제가 있을 것으로 생각됩니다.

[2016-4-21. 전문가 (곽금연 교수님) 편지]

이준행 선생님의 언제나 간결한 정리 감사드립니다. 최근 만성 B형 간염의 자연 경과 phase를 아래와 같이 5단계로 정의하고자 하는 움직임도 있습니다.
1. “high replicative, low inflammatory” phase (previously known as “immune tolerant”)
2. A phase of “immune clearance”
3. HBeAg(-) chronic hepatitis
4. A “non-replicative” phase (previously known as “inactive carrier”)
5. “HBsAg loss/occult phase”,

이 중 “immune tolerant” 대신 “high replicative, low inflammatory” phase 라는 용어를 굳이 쓰려는 이유는 (뭐가 다르냐 싶지만^^;) 다음과 같습니다. “immune tolerant” phase라는 명칭에는 HBV가 neonatal immune system의 특징인 impaired Th1-associated immune response를 이용하여 "immune tolerant" state를 유도함으로써 viral persistence를 유지한다는 의미가 있는데 실제로는 이렇지 않고 in utero에서의 HBV 노출이 오히려 "trained immunity"를 유도하여 innate immune cell maturation 및 Th1 development를 일으킨다는 증거들이 포착되고 있기 때문입니다. (Hong et al. Trained immunity in newborn infants of HBV-infected mothers, Nat. Commun., 6 (2015), p. 6588)
The newborn immune system is characterized by an impaired Th1-associated immune response. Hepatitis B virus (HBV) transmitted from infected mothers to newborns is thought to exploit the newborns’ immune system immaturity by inducing a state of immune tolerance that facilitates HBV persistence. Contrary to this hypothesis, we demonstrate here that HBV exposure in utero triggers a state of trained immunity, characterized by innate immune cell maturation and Th1 development, which in turn enhances the ability of cord blood immune cells to respond to bacterial infection in vitro. These training effects are associated with an alteration of the cytokine environment characterized by low IL-10 and, in most cases, high IL-12p40 and IFN-α2. Our data uncover a potentially symbiotic relationship between HBV and its natural host, and highlight the plasticity of the fetal immune system following viral exposure in utero. (Hong et al. Nat Commun 2015)

그리고 이 시기는 현재의 항바이러스제 치료 대상에서는 제외되고 있지만 실제 이 시기가 훗날 oncogenic effect를 나타낼 수 있는 liver cell genome 내로의 HBV DNA integration 이 일어나는 시기이기 때문에 미래의 새로운 약제 개발에 있어서는 이 시기를 주 target으로 하는 약제들도 있습니다. 미래의 언젠가는 B형 간염 바이러스 감염 사실을 알고도 수십 년간 치료를 미루었던 지금 2000년대 초반의 현실에 경악하게 되는 날이 올 것 같습니다.^^;

[2016-4-21. 이준행 답변]

감사합니다. 나중에 경악할 일이 뭐 한 두 가지겠습니까? 제가 전공의일 때에는 비콤과 레갈론밖에 없었는데요... 1997년 군의관 때 처음 lamivudine이 나왔답니다. 호랑이 담배 피던 시절이지만...

[2017-3-15. 애독자 질문]

올해 펠로우 마치고 봉직의 생활 중입니다. 심심찮게 hepatitis 로 follow up 중인 환자를 마주치게 되는데요. 젊은 2-30대 환자들 중 만성 B형 간염 환자에 대해 질문드립니다. (혹은 4-50대 이상 환자 분들도 해당..)
질문 1. ALT는 정상보다 상승 소견이지만 2배 이하이면서, (i) HBeAg positive/ eAb negative이면서 DNA level이 20,000 IU/mL 이상, (ii) HBeAg negative/ eAb positive 이면서 DNA level이 2,000 IU/mL 이상이 1년 이상 지속되는 환자들을 마주하게 됩니다. 이런 분들은 아마도 이전 follow-up 중에서는 2배 미만이라 antiviral drug 사용은 안했던 것 같습니다. 저는 이런 환자분에게 liver biopsy 등을 통해 fibrosis, necrosis evidence 보이면 치료의 적응증이 된다고 설명드리고 biopsy 위해 상급병원으로 의뢰드립니다. 이렇게 설명드리면 보통 "antiviral drug 한번 먹으면 계속 먹어야 하지 않느냐"고 물어보십니다. 저는 "하루에 약 한알 먹는 걸로 hepatitis로 인한 합병증을 많이 줄이는 게 훨씬 낫지 않습니까까" 라며 설명드리는데 그럼에도 불구하고 약 복용을 거부하시는 분들이 있습니다. 교수님께서는 이런 경우 (HBeAg positive or anti-HBe Ab positive 둘 다 DNA level이 20,000 IU or 2,000 IU/mL 이상 이면서 ALT 가 1배이상 2배미만 으로 1년 이상 계속 상승 보일시에 liver biopsy 등을 하시고 약을 시작하시는지요 ? 약 복용을 시작 안하신다면 어떻게 follow up 하시는지? 환자분들에게 보통 어떻게 설명하시나요??
질문 2. 만약 위(질문 1)와 같은 환자 중 (ALT 1배이상 2배미만) severe fatty liver 나 alcohol 을 많이 마신다면 이에 대한 교정을 먼저 시도해보고 나중에 follow up 하시는지요.
질문 3. DNA는 20,000 IU 이상이나 지속적으로 ALT 정상인 환자 중 최근 6개월 이내 혈액검사에서 ALT 가 2배이상으로 상승했다가 (당시 과음이나 toxic effect 등의 history가 있음) 이후 혈액검사에서 ALT 가 정상으로 다시 감소했을 때에는 어떻게 하십니까.
질문 4. Alcohol, toxic history 없는 환자 중 ALT가 계속 정상으로 유지되다가 1배이상 2배미만으로 상승하면 어떻게 하시나요?
질문 5. 실제로 40대 미만 환자들중 antiviral drug 을 시작하여 치료하시다가 약 복용을 중단하고 follow up 하고 계신 환자분들도 있으신가요? 있으시다면 그런분들은 보통 약 사용기간이 어느 정도 였는지, 그리고 약 중단시에 어떻게 보통 설명을 하시나요 ?
질문 6. 얼마전에 오신 환자분입니다. 37세 남자분 ALT 60-70 (3년전부터 계속 상승지속) DNA는 170,000,000 IU/mL 이상 (3년전부터 계속) 상승소견 지속되었습니다. 3개월전 당시 검진에서 ALT 119 (당시 과음했다고 함) , 3개월 뒤에 최근 ALT는 62 로 감소되었습니다. 이런 경우 어떻게 management 하시는지요. 환자는 항바이러스 약 복용에 대하여 굉장히 걱정을 하고 있습니다.

[2017-3-16. 신동현 교수님 답변]

개인의견이 많이 들어갈 수 밖에 없는 case 설명은 오해를 살까봐 조심스럽기도 합니다.^^ 역시 개인 의견임을 전제로 말씀드립니다.
B형간염의 치료 적응증은 면역 제거기(immune clearance) 및 면역 탈출기(immune escape)때 입니다. 치료가 고민되면 아래 두 질문을 하시기를 권합니다.

현재 이 환자는 치료 적응증이 되는 면역 제거기 또는 면역 탈출기인가? 아니면, 치료 적응증이 아닌 면역 조절기(inactive HBsAg carrier state) 또는 면역 관용기(immune tolerant)인가?
우리나라 급여 정책상 보험 기준에 만족하는가? (비급여로 오래 치료하는 것은 비현실적이기 때문입니다.)

답변 1. 활동성 바이러스 증식이 있는 분들은 면역 관용기 여부를 검토해 보십시요. 면역 관용기는 ALT 정상, DNA 아주 높음, 젊은 연령, vertical transmission으로 특징지워집니다. 이 환자는 면역관용기가 아닐 가능성이 높겠네요 (ALT가 1배~2배정도). 경과 관찰시 자연적으로 면역조절기로 진행될 확률을 고민해 보십시요. HBeAg은 HBV DNA levels과 non-vertical transmission 이 예측인자입니다. 또 HBeAg 음성인 경우에는 나이, HBV DNA, 그리고 HBsAg 농도 등입니다. 자연적으로 면역 조절기로 진행될 확률이 낮으면, 보험이 만족되면 바로 항바이러스 치료를 시작합니다. ALT 1-2배 이내이면 '보험'이 안되니 현실과 타협을 해야 합니다.
심평원 급여기준에 따르면 간경변은 ALT와 상관 없이 활동성 바이러스 증식일 때 보험이 됩니다. 따라서 간경변을 진단하기 위해 연령이 많거나, 다른 non-invasive 방법(fibroscan, APRI, FIB-4 등)에서 섬유화 정도가 높게 나오면 biopsy를 하고 있습니다. Fibroscan이 없으면 APRI, FIB-4를 활용해 보십시요 (대한간학회 Liver Disease Calculator). 보험기준이 만족되지 않으면 short-term F/U을 하여 보험 기준을 만족하면 치료를 시작합니다.
답변 2. 활동성 증식이 있는 환자들을 바로 치료하지 않는 유일한 이유는 자연적으로 비활동성 B형 간염 항원 보유기(inactive HBsAg carrier state)로 갈 가능성이 있다고 판단되거나, 면역 관용기라고 판단될 때입니다. 지방간, 술 등으로 면역 관용기인지 판단이 어렵다면, 지방간, 술 등 다른 원인을 철저히 조절하고 재평가를 해야 합니다. 면역 관용기의 가능성이 낮으면, 다른 원인으로 ALT가 높았을 가능성이 있더라도 치료를 오래 미루지 않는 편입니다.
답변 3. 항바이러스제 사용은 장기간 투약이 필요하므로 급여 기준하에서 치료를 하는 것이 좋습니다. 심평원 기준 밖에서 장기간 치료하는 것은 매우 어렵습니다. ALT가 회복하였다면 급여하 치료가 어려우므로 경과 관찰해야 합니다. DNA가 20,000 IU/mL 이상이나 지속적으로 ALT 정상이어서 면역 관용기라고 판단되는데, 다른 이유로 ALT가 상승했다고 판단된다면, 그리고 곧 회복했다면 경과 관찰을 하면 됩니다. '면역 관용기'라는 확신이 없다면, 위에 언급한대로 자연적으로 '면역 조절기'로 이행할 확률이 어떤지를 살펴보고, 가능성이 높지 않다면 간수치가 높았을 때 치료를 시작하는 것을 선호하는 편입니다.
답변 4. B형 간염 활동성 증식이 있는 분이 다른 이유없이 ALT가 상승한다면 항바이러스 치료 고려 대상입니다. 유럽 간학회 기준은 ALT가 정상 상한치의 1배 이상이라도 치료를 고려할 것을 권고하고 있습니다. 모든 치료는 risk-benefit ratio를 고려해야 합니다. ALT가 2배 이내면 비급여 치료를 해야 하므로 F/U도 좋은 option입니다. 이 경우 1-6개월 간격으로 환자분의 상황에 따라 다양한 기간 동안 F/U하고 있습니다.
답변 5. B형 간염 약제의 특성상 약 중단시 재활성화 및 재활성화로 인한 간염 가능성이 높습니다. 따라서 risk-benefit을 면밀히 검토해야 합니다. 저는 병원의 특성상 약제 중단 후 withdrawal hepatitis 및 이로 인한 acute liver failure를 경험하는 환경에 처해 있습니다. 몇 일 전에도 30대 남자가 약제 중단 후 withdrawal hepatitis, hepatic failure로 사망했습니다. 드물지만 심각한 상황을 대비하는 것이 매우 중요합니다. 간경변이 있는 분은 절대 중단하지 않는게 좋습니다. 40대 미만에서 약제 중단을 고려할 때는 반드시 바이러스의 억제가 충분한 기간 유지되고, HBeAg양성인 경우에는 HBeAg 혈청 전환이 되고, 기저 간상태가 혹시 있을 수 있는 withdrwal hepatitis를 잘 견딜 것으라고 평가되는 분에서만 고려하는 것이 좋습니다. 또한 short-term F/U이 가능한 분이어야 합니다. 저는 40대 미만 환자들도 약제를 거의 중단하지 않고 있습니다. 학회에서 교수님 중 중단 후 withdrawal hepatitis를 잘 견디면, inactive carrier로 이행되는 분이 있다고 알려주셨는데, 아직은 조심스럽습니다. 약제 중단이 가능하다, 불가능하다에 대한 논쟁이 2017년 3월 11일 간학회 single topic conference에서 다루어졌습니다. 조만간 비디오로 간학회 홈페이지에 update될 예정입니다 (대한간학회 교육자료실). 시간을 내서 살펴보시길 권합니다.
답변 6. B형 간염 환자이므로 음주, 특히 소량의 음주도 끊도록 권해야 하겠습니다. 상기 환자분은 면역 관용기와 맞는 소견은 DNA가 17억 이상 높다는 것 외에, ALT도 정상 상한치보다 높습니다. 면역관용기 가능성은 (물론 금주하고 추가로 살펴볼 수도 있겠지만) 낮은 거 같습니다. 자연적으로 inactive carrier로 이행하기에는 DNA가 너무 높습니다. 이미 3년 동안 ALT가 정상범위도 아닙니다. 기회가 되면 (보험급여만 만족하면) 약제를 시작하는 것이 좋은 증례로 판단됩니다. 저라면 ALT가 119인 시점에 약제를 시작했을 것 같습니다. ALT 62가 되면 저희 병원 기준으로는 정상 상한치 2배 이내이므로 보험급여가 안됩니다. 이러한 설명은 환자가 초음파 등에서 간경변 소견이 없다는 전제하에서 드리는 말씀으로, 간경변소견이 있다면 DNA 상승만으로 보험이 되니 ALT와 무관하게 치료를 시작하면 되겠습니다. 항바이러스 치료에 굉장히 걱정을 하신다면, "ALT 상승이 지속되고, 약을 안드시다가 발생할 수 있는 간경변이나 간암이 더 크게 걱정이 된다"고 말씀드릴 것 같습니다.