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[SMC Monday GI conference 2017-5-8. Management of NSAID-induced GI diseases. 이혁]

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[이준행 보충 설명]

NSAID toxicity 기전 중 하나인 topical tocixity는 ion trapping hypothesis로 설멸할 수 있다는 의미입니다 (Matsui. J Clin Biochem Nutr 2011). Ion trapping hypothesis에 대해서 자세히 알고 싶으시면 아래 그림을 click하여 YouTube 설명을 보시기 바랍니다.

NSAID는 weak acid이므로 산성 환경에서 non-ionized form이므로 세포 안으로 쉽게 diffusion 되지만 일단 세포 안의 중성 혹은 약알칼리 환경에서는 ionized form으로 바뀌기 때문에 back diffusion은 어렵습니다. 결국 세포 안에 농축된다는 이야기이고 그 결과 local toxicity가 일어날 조건이 이루어집니다. 아래 논문에서는 농축된 NSAID의 target을 mitochondria로 설명하고 있습니다.

The pathophysiology of non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID)-induced mucosal injuries in stomach and small intestine. Matsui. J Clin Biochem Nutr 2011
The pathophysiology of PG independent NSAID-induced stomach injury
1) The ’trapping’ theory
The mechanism of NSAID-induced mucosal injury that is not dependent with systemic PG deficiency includes local injuries of these agents. Most NSAIDs are weak organic acids. In gastric juice, they are non-ionized and lipid soluble. These NSAIDs diffuse across gastric mucosal epithelial cell membranes into the cytoplasm, where pH is neutral. In neutral pH, NSAIDs are converted into the re-ionized and relatively lipophobic form. Therefore NSAIDs are trapped and accumulate within cells, leading to the cellular injury. The mechanisms that NSAID induced local injury to the mucosal cell remain to be elucidated, but in vitro studies including ours proposed mitochondria are the primary target of NSAIDs, which is discussed in later sections.
This ’trapping’ theory, however, may not be applied to small intestinal mucosa, where luminal pH is almost neutral. Considering the in vitro experimental results that NSAIDs are indeed absorbed into small intestinal cells in neural pH, we think the “trapping” may not be essential for inducing small intestinal injuries, but may accelerate the extent of injury by increasing the absorption of NSAIDs.
2) Mitochondria, lipid peroxidation, and apoptosis
A mitochondrion is a membrane-enclosed organelle with 0.5 to 10 micrometers range. In eukaryotic cells, mitochondria generate most of the cell’s chemical energy supply of adenosine triphosphate (ATP). In addition to energy metabolism, the regulation of cell death has recently considered as a second major function of mitochondria. Mitochondrial respiratory chain is the major source of reactive oxygen species (ROS), which are mainly generated at Complex I and III of the respiratory chain. More importantly, the mitochondrial respiratory chain is, at the same time, an important target for the damaging effects of ROS. ROS from mitochondria play an important role in the release of cytochrome c and other pro-apoptotic proteins, which can trigger caspase activation and apoptosis.
Mitochondria are considered as the target intracellular organelle of absorbed NSAIDs. NSAIDs inhibit, or uncouple, oxidative phosphorylation to dissipate the mitochondrial transmembrane potential (MTP), leading to the liberation of cytochrome c from mitochondrial intermembranous space into cytosol and to the release of ROS such as superoxide and hydrogen peroxide (H2O2), thereby causing caspase 9 and caspase 3 activation and cellular lipid peroxidation, all resulting in cellular apoptosis. The uncoupling of mitochondria also decreased the intracellular ATP concentration, leakage of Ca2+ out of mitochondria, cellular osmotic imbalance and a loss of control over intracellular junctions, resulting in increased permeability and subsequent mucosal damages.

COX inhibition과 mucosal injury의 correlation이 없다는 자료입니다. Topical toxicity가 있다는 증거입니다.

NSAID에 의한 small bowel injury의 기전은 불명확합니다. 여하튼 permeability가 중요한 것 같습니다.

GI toxicity가 적은 새로운 계열의 NSAID가 개발되고 있다는 이야기인데 아직 상품화된 것은 없어 보입니다.

Gut 2011에 발표된 Taiwan 연구입니다. Cox-2 selective agent로 소장에는 별로 도움되지 않는다는 충격적인 결론입니다.

소규모 연구에서 mucoprotective agent, probiotics가 도움이 된다는 자료를 제시한 바 있으나 대규모 임상연구에서 입증되지는 못했습니다.

PPI를 사용하면 오히려 small bowel injury가 많을 수 있다는 최근 연구입니다. 예를 들어 반복적인 small bowel bleeding으로 입원하신 환자가 그때마다 위내시경에서는 큰 이상이 없었다면, 이 환자는 PPI를 피하고 mucoprotective agent를 쓰는 것이 더 좋을 수 있겠습니다.

[이준행 보충 설명] 오늘 이혁 교수님 강의 중 가장 중요한 슬라이드라고 생각합니다. NSAID 사용자가 소장 출혈로 내원하면 퇴원시 습관적으로 PPI를 처방하는 관례가 있었습니다. "소장 출혈은 막을 수 없더라도 적어도 위십이지장 출혈 예방에는 도움이 되겠지..."라는 순진하고 막연한 생각 때문이었습니다. 그러나 이제는 소장 출혈 환자에서 PPI를 쓰지 말아야 할 것 같습니다. 적어도 반복 소장 출혈 환자에서는.

Proton Pump Inhibitors Increase Incidence of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug-Induced Small Bowel Injury: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Washio E. Clin Gastroenterol Hepatol 2016
BACKGROUND & AIMS: Some studies have reported a high incidence of small bowel injuries in 60%-80% of subjects who take nonselective nonsteroidal anti-inflammatory drugs and PPIs simultaneously. We performed a randomized, double-blind, controlled study to determine whether proton pump inhibitors (PPIs) exacerbate nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced small bowel injury.
RESULTS: A significantly higher proportion of subjects in the COX-2 + PPI group developed small bowel injury (12 of 27 subjects; 44.4%) than in the COX-2 + placebo group (5 of 30 subjects; 16.7%; P = .04). Subjects in the COX-2 + PPI group had a significant increase in risk of small bowel injury compared with the COX-2 + placebo group (relative risk, 2.67; 95% confidence interval, 1.08-6.58). The number of erosions in each member of the COX-2 + PPI group was greater than in each member of the COX-2 + placebo group (P = .02). The number of ulcers did not differ between groups. Twenty-six percent of subjects in the COX-2 + PPI group developed mucosal injury in the jejunum, compared with none of the subjects in the COX-2 + placebo group (P = .003); no such trend was found in the ileum.
CONCLUSIONS: In a randomized, controlled trial, PPIs increased the risk of short-term nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced small bowel injury.

우측 box에 해당하는 환자들에서 small bowel injury가 발생하면 그로 인한 손해가 막심할 수 있습니다. 이런 환자들에서 PPI는 좀 더 조심스럽게 선택되어야 할 것 같습니다.

소장 쪽에는 PPI가 아예 빠졌음에 주목합시다.


[2017-5-8. 임상강사 선생님 질문]

다른 NSAID에 비하여 aspirin은 어느 정도 위험하다고 생각하십니까?

[2017-5-8. 이혁 교수님 답변]

가장 위험성이 높은 쪽 아닌가 생각합니다.

[2017-5-8. 이준행 의견]

아래 자료를 참고하면 좋겠습니다. 아스피린은 용량이나 duration에 따른 차이가 큽니다. 소염효과를 위한 고용량 아스피린은 다른 NSAID 못지 않게 높은 relative risk를 보입니다. 그러나, antiplatelet 효과를 노리고 100mg 을 사용하는 경우는 relative risk가 3-5 정도일 것으로 추정하고 있습니다. 그러니까 다른 NSAID에 비하여 아주 높지는 않은 것이지요. 대강 비슷한 수준 혹은 약간 낮은 쪽일 것 같습니다. 다만 100 mg 아스피린을 드시는 분이 너무 많고, 다들 장기간 복용하고 있으므로 아스피린 관련 위궤양 환자가 많은 것 뿐입니다.


[2017-5-8. 이준행 질문]

Clopidogrel은 NSAID는 아니지만 그 자체로 aspirin과 거의 비슷, 혹은 약간 낮은 정도의 출혈 위험이 있는 것으로 압니다. Clopidogrel 단독 사용자에서도 NSAID 사용자와 비슷한 예방조치가 필요한지요?

[2017-5-8. 이혁 교수님 답변]

Semi-selective agent 정도로 보면 되지 않을까 생각됩니다.


[2017-5-8. 이준행 질문]

헬리코박터 양성이고 궤양 과거력이 있으면 제균치료를 하라는 내용은 비단 NSAID 사용 예정이 아니더라도 당연하고도 필요한 일이라고 생각합니다. NSAID 사용 예정 환자가 기존 검사에서 치료하지 않은 헬리코박터 감염증이 있는 경우는 어떻게 하시는지요?

[2017-5-8. 이혁 교수님 답변]

문헌에 따르면 NSAID를 처음 사용 예정인 사람에서는 치료를 권하는 것이 일반적입니다. 그런데 장기간 NSAID를 사용하던 사람에서 우연히 헬리코박터가 나오면 치료를 권하지 않는 경우도 많은 것 같습니다.


[2017-5-8. 이준행 질문]

NSAID 사용 환자에서 소장출혈이 의심되는데 위내시경과 대장내시경에서 특별한 이상이 없으면 어디까지 검사를 해 보아야 할까요? Capsule endoscopy, small bowel balloon enteroscopy 등을 꼭 시행해야 하는가요? CT는 어떻습니까?

[2017-5-8. 이혁 교수님 답변]

상황에 따라 다르게 하고 있습니다. 약을 끊고 CT나 capsule endoscopy를 하는 동안 출혈이 멎는 사람이 많아서 small bowel balloon enteroscopy까지 하게 되는 경우는 많지 않은 것 같습니다.


[2017-5-8. 이준행 질문]

예방 전략 슬라이드에 H2RA가 포함되어 있었습니다. H2RA를 사용하면 masking 효과로 인하여 오히려 NSAID-related complication이 증가할 수 있다는 이야기를 들은 적이 있는데, 이에 대해서는 어떻게 생각하시는지요?

[2017-5-8. 이혁 교수님 답변]

가능하면 PPI를 쓰는 것이 좋겠다고 생각합니다.

[이준행 추가 comment]

"가능하면 PPI를 쓰는 것이 좋겠다"는 것은 너무 미지근한 입장이라고 생각합니다. "위산분비억제제를 쓰려면 반드시 PPI를 써야 한다"가 정답일 것 같습니다. 물론 심평원 기준에 따른 삭감 우려는 있습니다. 규정은 바꿔야 합니다. 규정이 옳지 않다고 환자에게 잘못된 처방을 할 수는 없는 일이니까요. 관련 연구는 거의 없습니다. 1996년에 발표된 아래 자료를 아직 사용하고 있습니다. H2RA 쓰는 것은 안 쓰니만 못하다는 것이 당시의 결론이었습니다. NSAID 사용환자에서 H2RA를 깔아주는 잘못된 의료 관행은 당장 중단되어야 합니다.


[2017-5-8. 임상강사 질문]

표에서 COX2 semi-selective agent로 알려진 약이 위장관 부작용이 많은 것으로 나와서 의아합니다.

[2017-5-8. 이준행 답변]

COX-2 semi-selective라는 말은 의사들이 쓰는 말은 아닙니다. Marketing 관점에서 사용되는 경향이 있습니다. (1) COX-2에 대한 selectivity는 상대적인 개념입니다. 절대적으로 어느 정도 COX 효소를 억제하는가는 전혀 다른 이야기입니다. (2) COX-2 selectivity와 위장관 부작용의 관련성은 linear 하지 않습니다. COX-2 selectivity를 볼 것이 아니라 실제 환자에서 출혈 등의 위험성을 보는 것이 옳습니다. (3) COX-2 selectivity 개념은 indirect effect에서만 의미가 있지 direct effect에서는 별다른 의미가 없습니다. 요컨데 회사측에서 semi-selective하므로 non-selective한 약보다 안전할 것이라는 뉘앙스로 이야기하는 것은 근거가 없는 일입니다.

* 참고: EndoTODAY NSAID 관련 위장관 합병증

© 일원내시경교실 바른내시경연구소 이준행. EndoTODAY Endoscopy Learning Center. Lee Jun Haeng.