EndoTODAY | EndoATLAS | Outpatient Clinic

Parasite | Esophagus | Stomach | Cancer | ESD

Home | Guide | Author | Subscription | Links


[NSAID 위장관 합병증. NSAIDs-associated gastroenteropathy]

PPT PDF 5.1M


1. 서론

비스테로이드소염제(nonsteroidal anti-inflammatory drug)는 다양한 종류의 급성 및 만성 근골격계 질환의 치료를 위하여 널리 이용되고 있으며, 근간에는 항혈소판 작용을 가지고 있는 아스피린의 사용 빈도도 매우 높습니다. 우리사회의 고령화와 심혈관계 질환의 증가를 고려할 때, 향후 비스테로이드소염제의 사용례는 기하급수적으로 증가할 것으로 생각한다. 비스테로이드소염제의 광범위한 사용은 약물에 의한 부작용 증가라는 새로운 문제를 제기하고 있는데, 그중소화성궤양은 출혈, 천공 및 협착과 같은 심각한 합병증을 발생시킬 수 있는 가장 중요한 문제입니다. 비스테로이드소 염제가 위장관을 손상시키는 중요 기전은 전신작용을 통하여 프로스타글란딘의 생성을 억제하는 것이지만, 위장관 점막에 대한 직접적인 자극도 함께 작용합니다.

Aspirin 복용자에서 발생한 cardia 인근 single erosion + hematin


2. 역학

NSAID 관련 입원 환자와 사망 사례는 생각보다 많습니다. NSAID 관련 문제는 식도, 위, 소장, 대장 어디나 가능합니다.


3. 고위험환자. 그에 대한 대책은 적절히 적용되고 있는가?


4. 임상상

다양한 합병증이 가능합니다. Plateau 없이 누적되어 발생합니다. 대부분은 증상이 없습니다.

아스피린보다 못하지만 clopidogrel도 궤양을 일으킬 수 있습니다. Clopidogrel 드시던 분이 궤양이 생겼습니다. Helicobacter는 음성이었습니다. 초기 치료는 잘 되었습니다. 그 이후 Low dose PPI 장기복용을 권했는데 자의로 중단한 후 symptomatic recur를 보였습니다. 이후로는 low dose PPI를 every other day로 쭉 드시고 계십니다. 행복하게...

Naproxen 드시던 분의 melena


5. 위험인자

위험인자는 잘 알려져 있습니다. 위험인자가 여럿이면 더욱 위험합니다.

그런데 안전한 NSAID는 없으면 소량도 위험합니다.


6. 예방


[FAQ]

[2015-3-19. 애독자 질문]

H2blocker의 사용에 대해 1~2주 지속 사용 시 tolerance가 언급된 논문들이 90년대에 몇편이 있고, 이후로는 이에 대해 제가 못 본 것 같습니다. 내시경 상 만성 위염 (GERD 소견은 없음) 에서 항고혈압 약제들을 복용하거나 OS에서 NSAID 처방받는 분에서 이런 H2Blocker의 장기 병용 요법을 하는 경우를 자주 보는 것 같습니다. 교수님께서는 이에 대해 H2blocker를 1개월 이상 지속사용하신 경험이 있으신지요? 아니면, 그 이상의 약물 처방이 필요한 경우 low dose PPI (비보험)로 변경하는 경우가 있으신지요?

저는 그동안 tolerance에 대한 고민이 별로 없어서 간혹 수개월간 만성 위염 환자에서 특히 NSAID나 심장 계통의 약물 사용하는 분에서 종종 처방하곤 했습니다. 환자분도 크게 부작용이나 증상에 대해 불편을 호소하지 않으셨는데, 앞으로 어떻게 해야할지 고민입니다.

[2015-3-25. 이준행 답변]

H2RA는 훌륭한 위궤양 치료제입니다.

H2RA는 위식도역류질환의 치료에도 사용될 수 있습니다. 그러나 효과가 별로입니다. 비단 tolerance 문제가 아니더라도 약효가 불충분합니다. H2RA를 쓰던 위식도역류질환 환자에게 PPI를 권하여 현저하게 좋아진 경우를 많이 보았습니다. PPI는 H2RA보다 투약 횟수가 적고, 부작용 profile도 못하지 않고, 가격면에서도 크게 불리하지 않기 때문에 현 시점에서 위식도역류질환의 일반적인 치료에 H2RA를 쓴다는 것은 nonsense입니다. 단지 정책당국에서 PPI에 대한 삭감을 너무 많이 하고 있어서, 의료기관이 이에 적응한 결과일 뿐입니다.

Aspirin을 포함한 NSAID를 사용하는 환자 중 상부위장관 합병증의 고위험군에서는 예방조치가 필요합니다. 이러한 견해는 2009년 가이드라인에 상세히 기술하였습니다. 세 가지 전략을 제시하였는데요, 사실은 한 가지입니다. Misoprostol은 부작용이 많아 실제로 적용하기는 어렵습니다. Cox-2 selective agent로 바꿀 수 있는 경우는 많지 않습니다. 진통효과가 약하기 때문입니다. 그래서 결국 PPI를 추가하는 것 이외에 마땅한 방법이 없습니다. 다만 PPI 용량에 대한 논란은 남아있습니다. 여하튼 NSAID나 aspirin 관련 위장관 부작용을 예방하는데는 H2RA는 효과가 없고 PPI가 효과적이라는 것은 consensus입니다. 현재 NSAID 관련 합병증을 막기 위하여 H2RA를 쓰는 것은 (1) 가이드라인에 없고, (2) PPI보다 훨씬 못하다고 밝혀졌고, (3) H2RA를 쓰면 masking 효과때문에 오히려 합병증이 많아질 우려까지 제기된 상태입니다.

그런데 왜 NSAID, 혹은 항혈소판제와 함께 H2RA를 처방하는 의사가 많은 것일까요? 이 또한 정책당국에서 PPI에 대한 삭감을 너무 많이 하고 있어서, 의료기관이 이에 적응한 결과일 뿐입니다. 너무 공부를 하지 않아서 10년 혹은 20년 전 전공의 때 배운대로 처방하는 분도 일부 있을 것입니다. 둘 다 바람직하지 않습니다.

한 가지 덧붙이면... 암을 예방한다는 신문기사를 보고, 혹은 고혈압이나 당뇨라는 이유로 적응증이 되지 않는데도 아스피린을 드시는 분이 많습니다. 암예방을 위하여 아스피린을 먹는 것은 어처구니 없는 일입니다. 근거도 미약하고 부작용 우려도 있습니다. 고혈압이나 당뇨라는 이유만으로 아스피린을 먹는 것도 권고되지 않고 있습니다. 추가적인 위험인자가 없는 상황에서 고혈압 혹은 당뇨환자에게 primary prevention을 위한 aspirin을 처방하는 것은 권장되지 않고 있습니다. 이로 인하여 출혈하거나, 불구자가 되거나, 죽는 분들이 발생할 수 있습니다. 실제로 임상 사례는 많습니다. 적응증을 지키는 것이 최선입니다.


[2016-6-24. 애독자 편지]

50세 남자로 7년전 급성심근경색증으로 관상동맥 스텐트 후 아스피린, 프리그렐(clopidogrel resinate)을 드시고 계십니다. 신장이식 후 소론도 2.5mg/day와 아드바그랍이라는 면역억제제를 드시고 계십니다.

최근 설사와 혈변(hematochezia)으로 상하부 내시경을 시행하였습니다. 상부위장관에는 출혈병소로 보이는 부분은 없었으며, 말단회장에 1.5-2cm크기의 ulcer가 2개 있어 조직검사하고 검사를 마쳤습니다. 대장에는 출혈할 만한 병소는 없었습니다.

Aspirin-induced enteropathy나 CMV ileitis 등을 생각하고 조직검사를 했는데, "Section shows moderate infiltration by lymphoplasma cells, neutrophils and eosinophils in the lamina propria. Active granulation tissue with heavy neutrophilic infiltration and necrotic ulcer detritus are noted. Granulomatous change or viral inclusion are not seen. Ther is no evidence of malignancy."로 나왔습니다. CMV PCR, Tuberculous PCR 도 시행했는데 아직 결과는 안 나온 상태입니다.

아스피린이나 NSAID-induced enteropathy는 내시경적 특징이 있는지, CMV enteritis나 CMV colitis의 내시경적 특징이 있는지 궁금합니다. 위와 십이지장에 궤양이나 미란이 없이 small bowel에 아스피린이나 NSAID로 인한 궤양이 생길 수 있는지도 궁금합니다. 궁금해서 여쭈어 봅니다. 항상 감사합니다.

[2016-6-24. 차재명 교수님 답변]

어려운 질문인 것 같습니다. 2012년 Clinical Endoscopy에 실렸던 NSAID-induced enteropathy를 참고하시면 될 것 같습니다 (Lim YJ. Clin Endosc 2012). 위장에 생기는 NSAID 점막 손상과는 다르게 NSAID 소장 손상은 그람 음성균과 담즙 때문에 생기며, enterohepatic circulation에 의해 악화될 수 있기 때문에 상부위장관에 병변 없이 말단 회장에만 병변이 발생할 수 있습니다.

The pathogenesis of NSAID-induced enteropathy is distinct from that of NSAID-induced gastropathy. Unlike stomach, NSAID-induced lower GI injuries are not caused by sup-pression of prostaglandin synthesis due to inhibition of cyclo-oxygenase (COX) activity but, most of the time, by gram negative bacteria and bile. Bjarnason et al. proposed a "three hit" hypothesis. First, NSAIDs solubilize lipids of phospholipids on the mucosal surface, so the epithelial mitochondria are directly damaged. Second, the mitochondrial damage depletes intercellular energy and leads to calcium efflux and to induction of free radicals, a disruption of intercellular junctions occurs, and mucosal permeability increases in the small intestinal mucosa. Third, the mucosal barrier becomes weakened, so bile acid, proteolytic enzymes, intestinal bacteria, or toxins can easily penetrate into the epithelial cells, resulting in mucosal injury. NSAID-induced small intestinal injuries augment through the enterohepatic circulation of the NSAID. NSAIDs with no enterohepatic circulation did not cause significant intestinal damage in animal models.

Lim YJ. Clin Endosc 2012

Enteric-coated aspirin의 경우 아스피린의 부작용을 별로 줄이지 못하고, 오히려 소장 손상이 말단 회장 쪽으로 이동되는 경향을 보여, NSAID-induced enteropathy와 거의 유사하게 관찰될 수 있습니다. 병변의 모양은 reddish erosion, multiple sharply demarcated ulcer, concentric stenosis 등 다양하게 발생할 수 있습니다.


[2016-8-26. 애독자 질문]

매일 EndoTODAY로 많은 정보 얻고 있어 늘 감사히 생각합니다.

최근 1년반 동안 6번의 내시경에서 위전정부 소만부에 궤양이 아물다가 다시 생기곤 합니다 (환자가 약간의 증상만 있으면 검사를 원합니다). 2달 전 궤양이 있어 PPI를 사용한 후 금일 추적내시경에서 여전히 궤양이 전히 없어지지 않았고, 생검시 약간 섬유화 느낌이 들었습니다. 그동안 Hp제균을 2차까지 하여 제균은 된 상태이나, 만성신질환상태로 경과 관찰 중이고 정형외과적 통증으로 celebrex를 상습 복용 중입니다.

궤양이 없어지면 투약을 중단하다, 생기면 또 PPI 복용한지가 몇달 정도됩니다. 그동안 매번 생검하였으나 악성의 소견은 없었습니다. 과거 4년전 사진이 있어 비교해보니 , 거의 같은 위치에 비슷한 궤양이 있었고, 근래 궤양의 진행은 없어 보입니다. 제 질문은 "계속 투약하면서 궤양의 소실을 확인할건지, 얕은 궤양이고 섬유화 된듯하니 그냥 방치하고 일정기간마다 내시경만 해도 되는지" 입니다. 고견 부탁드립니다

마지막 궤양 사진과 호전시 사진입니다.

[2016-9-5. 이준행 답변]

1. 현 상태로 궤양은 소실되었습니다. Scar stage입니다. 그러나 방치(?)하지는 마시고 NSAID와 함께 PPI를 드시도록 권하는 것이 좋겠습니다. 저는 half dose PPI를 처방합니다. 장기간 문제가 없으면 half dose를 이틀에 한번 드시도록 하고 있습니다.

2. NSAID 복용 환자의 반복 궤양으로 요약하면 좋겠습니다. Celebrex는 NSAID 관련 위궤양이 nonselective NSAID보다 약간 적을 뿐입니다. Celebrex도 얼마든지 궤양을 일으킵니다. PPI를 이용한 prophylaxis의 대상입니다. 잘 설명하여 환자가 증상이 호전되더라도 적절히 약을 드시도록 하는 수 밖에 없습니다.

3. 아무리 환자가 원하더라도 불필요한 검사를 반복하는 것은 좋지 않습니다. 환자 입장에서 내시경 검사가 워낙 싸기 때문에 반복 검사를 원하는 것은 이해할 수 있습니다. 그러나 모든 검사는 합병증이 있기 마련이고, 불필요한 검사는 국가 재정의 부담으로 작용하여 다른 환자들의 적절한 치료를 방해하는 측면도 있습니다. 아무리 환자가 원하더라도 대승적 차원에서 지나친 검사는 막아야 합니다. 70대 궤양 환자인데 1년 반 동안 6번은 너무 심했습니다. 환자 고집이 대단한 모양입니다. 잘 설득해 보시기 바랍니다.


[2017-5-8. 임상강사 선생님 질문]

다른 NSAID에 비하여 aspirin은 어느 정도 위험하다고 생각하십니까?

[2017-5-8. 이혁 교수님 답변]

가장 위험성이 높은 쪽 아닌가 생각합니다.

[2017-5-8. 이준행 의견]

아래 자료를 참고하면 좋겠습니다. 아스피린은 용량이나 duration에 따른 차이가 큽니다. 소염효과를 위한 고용량 아스피린은 다른 NSAID 못지 않게 높은 relative risk를 보입니다. 그러나, antiplatelet 효과를 노리고 100mg 을 사용하는 경우는 relative risk가 3-5 정도일 것으로 추정하고 있습니다. 그러니까 다른 NSAID에 비하여 아주 높지는 않은 것이지요. 대강 비슷한 수준 혹은 약간 낮은 쪽일 것 같습니다. 다만 100 mg 아스피린을 드시는 분이 너무 많고, 다들 장기간 복용하고 있으므로 아스피린 관련 위궤양 환자가 많은 것 뿐입니다.


[2017-5-8. 이준행 질문]

Clopidogrel은 NSAID는 아니지만 그 자체로 aspirin과 거의 비슷, 혹은 약간 낮은 정도의 출혈 위험이 있는 것으로 압니다. Clopidogrel 단독 사용자에서도 NSAID 사용자와 비슷한 예방조치가 필요한지요?

[2017-5-8. 이혁 교수님 답변]

Semi-selective agent 정도로 보면 되지 않을까 생각됩니다.


[2017-5-8. 이준행 질문]

헬리코박터 양성이고 궤양 과거력이 있으면 제균치료를 하라는 내용은 비단 NSAID 사용 예정이 아니더라도 당연하고도 필요한 일이라고 생각합니다. NSAID 사용 예정 환자가 기존 검사에서 치료하지 않은 헬리코박터 감염증이 있는 경우는 어떻게 하시는지요?

[2017-5-8. 이혁 교수님 답변]

문헌에 따르면 NSAID를 처음 사용 예정인 사람에서는 치료를 권하는 것이 일반적입니다. 그런데 장기간 NSAID를 사용하던 사람에서 우연히 헬리코박터가 나오면 치료를 권하지 않는 경우도 많은 것 같습니다.


[2017-5-8. 이준행 질문]

NSAID 사용 환자에서 소장출혈이 의심되는데 위내시경과 대장내시경에서 특별한 이상이 없으면 어디까지 검사를 해 보아야 할까요? Capsule endoscopy, small bowel balloon enteroscopy 등을 꼭 시행해야 하는가요? CT는 어떻습니까?

[2017-5-8. 이혁 교수님 답변]

상황에 따라 다르게 하고 있습니다. 약을 끊고 CT나 capsule endoscopy를 하는 동안 출혈이 멎는 사람이 많아서 small bowel balloon enteroscopy까지 하게 되는 경우는 많지 않은 것 같습니다.


[2017-5-8. 이준행 질문]

예방 전략 슬라이드에 H2RA가 포함되어 있었습니다. H2RA를 사용하면 masking 효과로 인하여 오히려 NSAID-related complication이 증가할 수 있다는 이야기를 들은 적이 있는데, 이에 대해서는 어떻게 생각하시는지요?

[2017-5-8. 이혁 교수님 답변]

가능하면 PPI를 쓰는 것이 좋겠다고 생각합니다.

[이준행 추가 comment]

"가능하면 PPI를 쓰는 것이 좋겠다"는 것은 너무 미지근한 입장이라고 생각합니다. "위산분비억제제를 쓰려면 반드시 PPI를 써야 한다"가 정답일 것 같습니다. 물론 심평원 기준에 따른 삭감 우려는 있습니다. 규정은 바꿔야 합니다. 규정이 옳지 않다고 환자에게 잘못된 처방을 할 수는 없는 일이니까요. 관련 연구는 거의 없습니다. 1996년에 발표된 아래 자료를 아직 사용하고 있습니다. H2RA 쓰는 것은 안 쓰니만 못하다는 것이 당시의 결론이었습니다. NSAID 사용환자에서 H2RA를 깔아주는 잘못된 의료 관행은 당장 중단되어야 합니다.


[2017-5-8. 임상강사 질문]

표에서 COX2 semi-selective agent로 알려진 약이 위장관 부작용이 많은 것으로 나와서 의아합니다.

[2017-5-8. 이준행 답변]

COX-2 semi-selective라는 말은 의사들이 쓰는 말은 아닙니다. Marketing 관점에서 사용되는 경향이 있습니다. (1) COX-2에 대한 selectivity는 상대적인 개념입니다. 절대적으로 어느 정도 COX 효소를 억제하는가는 전혀 다른 이야기입니다. (2) COX-2 selectivity와 위장관 부작용의 관련성은 linear 하지 않습니다. COX-2 selectivity를 볼 것이 아니라 실제 환자에서 출혈 등의 위험성을 보는 것이 옳습니다. (3) COX-2 selectivity 개념은 indirect effect에서만 의미가 있지 direct effect에서는 별다른 의미가 없습니다. 요컨데 회사측에서 semi-selective하므로 non-selective한 약보다 안전할 것이라는 뉘앙스로 이야기하는 것은 근거가 없는 일입니다.


[References]

1) 2017년 5월 8일 월요점심소화기집담회 위장관 staff lecture - Management of NSAID-induced GI diseases (이혁)

© 일원내시경교실 바른내시경연구소 이준행. EndoTODAY Endoscopy Learning Center. Lee Jun Haeng.