NSAIDs 위장관 합병증. EndoTODAY 이준행

[NSAIDs 위장관 합병증. NSAIDs-associated gastroenteropathy. 소염진통제 관련 위장관 합병증] - 終

1. Lecture note 강의록
2. Introduction 서론
3. Epidemiology 역학
4. 고위험환자. 그에 대한 대책은 적절히 적용되고 있는가?
5. 임상상과 내시경 소견
6. 위험인자
7. 예방
8. Lectures
9. FAQs
10. References
약제연관 소화성궤양 가이드라인 2020에 대한 comment

1. Lecture note - 2018년 12월 2일 대한상부위장관헬리코박터학회 추계심포지엄 및 PG course

우리사회의 고령화와 심혈관계 질환의 증가를 반영하여 비스테로이드소염제(nonsteroidal anti-inflammatory drug) 및 아스피린의 사용례가 급증하고 있다. 이들 약제에 의한 부작용도 증가하고 있는데, 특히 소화성궤양은 출혈, 천공, 협착과 같은 심각한 합병증을 발생시킬 수 있는 가장 중요한 부작용이다.

비스테로이드소염제 관련 위장관 합병증의 빈도

비스테로이드소염제를 복용하는 환자의 20-50%가 복통, 가슴쓰림, 팽만감, 소화불량과 같은 위장관 증상을 경험한다. 비스테로이드소염제를 6개월간 복용한 류마티스 관절염 환자의 10-20%가 위장관 증상으로 약물복용을 중단한다. 비스테로이드소염제를 사용하는 환자에서 상부위장관 출혈의 상대위험도는 3.8, 위장관 합병증 관련 사망의 상대위험도는 4.2로 추정되고 있다.

비스테로이드소염제 관련 소화성궤양의 위험인자는 소화성궤양의 과거력, 고령 (65세 이상), 고용량 비스테로이드소염제, 스테로이드 사용, 항응고제 사용, 아스피린을 포함한 비스테로이드소염제의 중복 사용 등이다. 이 중에서 가장 중요한 것은 합병증을 보였던 소화성 궤양의 과거력이다. 이는 한번 소화성궤양 출혈을 경험한 환자가 다시 출혈을 보이는 경우가 많다는 것을 뜻하므로 약물처방시 대단히 주의를 기울여야 한다. 다만 건강검진에서 발견된 경미한 궤양이 비스테로이드소염제에 의한 합병증 발생 위험을 증가시키는지는 명확하지 않다.

헬리코박터 감염도 중요하다. 한 메타분석에서 비스테로이드소염제를 복용하는 환자 중 헬리코박터 감염자의 소화성궤양 발생률이 3.5배 높았다. 그러나 비스테로이드소염제를 사용하는 모든 환자가 헬리코박터 제균치료 대상이 되는 것은 아니다. 고위험 환자는 헬리코박터 감염의 진단과 치료가 권유되고 있으나, 저위험 환자는 특별한 조치가 필요하지 않다는 주장도 있다. 비스테로이드를 처음 시작하는 환자에서는 헬리코박터 감염 여부를 확인하여 감염증이 있으면 치료하는 전략도 가능하다.

합병증 예방에 사용될 수 있는 약제

과거에 가장 흔히 권유되던 약제는 미소프로스톨이다. 미소프로스톨 (200 ug q.i.d)은 비스테로이드소염제에 의한 위궤양과 십이지장궤양의 예방 효과가 있으며, 고위험환자에서 중증 위장관 합병증을 감소시킨다. 그러나 표준 용량의 미소프로스톨은 설사나 복통 등과 같은 부작용이 너무 흔하기 때문에 장기처방이 어렵다. 최근에는 절반용량의 미소프로스톨이 사용되기도 한다.

표준 용량의 H2 수용체 길항제는 비스테로이드소염제 관련 소화성궤양의 예방목적으로 권유되지 않는다. 여러 연구에서 표준 용량의 H2 수용체 길항제가 비스테로이드소염제 관련 소화성궤양 예방에 효과가 없었기 때문이다. 흔히 비스테로이드소염제와 함께 처방되는 cimetidine이 궤양 예방에 전혀 효과가 없다는 점을 강조하고 싶다. 위장관 증상이 없던 환자에게 H2 수용체 길항제를 처방하면 오히려 비스테로이드소염제 관련 위장관 합병증이 증가한다는 연구도 있다. 이는 H2 수용체 길항제가 비스테로이드소염제에 의한 위장관 증세를 감추기 때문으로 생각된다(masking 효과). PPI는 비스테로이드소염제나 아스피린과 관련된 소화성궤양 예방에 가장 널리 사용되는 약제다. 하루 네 번 투여하여야 하는 미소프로스톨과는 달리 복약이 간단하고 눈에 띄는 부작용이 적기 때문이다. 위장관 부작용을 막기 위한 여러 전략을 비교한 국내 연구에서 PPI가 가장 비용-효과적이라고 보고된 바 있다. 다만 최근에 PPI의 단기 및 장기 부작용에 대한 우려가 제기되고 있다는 점을 주의해야 한다.

COX-2 억제제는 비선택적 비스테로이드소염제 사용에 비하여 위장관 출혈 발생률이 1/4 정도에 지나지 않는다. Celecoxib 400 mg과 naproxen 1,000 mg을 비교한 연구에서 약제 투여 12주 후 궤양발생률이 celecoxib군에서 9%로 naproxen군의 41%에 비하여 우수하였다. 고위험 환자에서는 COX-2 억제제에 PPI를 추가하는 것도 좋다. Celecoxib 400 mg 단독 투여와 celecoxib 400 mg 및 esomeprazole 40 mg의 병용 투여를 비교한 연구에서 13개월 후 재출혈률이 각각 8.9%와 0%였다. 새로운 위산분비억제제인 P-CAB의 유용성에 대해서는 향후 추가 연구가 필요한 실정이다.

합병증 예방 전략

비스테로이드소염제 관련 소화성궤양 예방의 첫 단계는 환자의 처방을 검토하는 것이다. 통증조절만 필요하다면 아세트아미노펜으로 변경하고, 비스테로이드소염제를 꼭 사용해야 하는 경우라도 가급적 적은 용량을 쓰는 등의 조치가 필요하다.

일반적으로 비스테로이드소염제 투약이 필요한 고위험군에서 소화성궤양 예방을 위한 조치가 필요하다고 생각된다. 유용한 조치로 세 가지 방법이 제시되었다. 이 중에서 국민건강보험은 미소프로스톨을 우선적으로 사용하도록 권하고 있는데, 복약이 불편하고 부작용이 많아 처방례는 드물다. 실제 임상에서는 대부분 PPI를 병용투여하거나 COX-2 억제제로 변경하는 방법이 사용되고 있다. 일반 수준의 위험을 가진 환자, 즉 앞서 언급된 위험인자를 하나도 가지고 있지 않은 환자에게 소화성궤양 예방 조치는 필요치 않다.

우리나라에서 비스테로이드소염제를 복용하는 환자의 절반이 고위험군이다. 물론 위험인자간 위험도 차이가 크고(합병증을 동반한 궤양의 과거력이 가장 중요하다), 한 개의 위험인자를 가진 환자와 여러 위험인자를 가진 환자의 소화성궤양 합병증 발생률은 다르다. 그러나 이번 가이드라인에는 위험도에 따른 환자별 맞춤 전략이 제시되지 않았다. 고위험환자를 세부 분류하여 개별적인 권고안을 제시할만한 국내 임상자료가 축적되지 못하였기 때문이다. 소화성궤양 합병증을 막는 전략도 다양한데, 그 효과는 (1) COX-2 억제제 + PPI, (2) PPI + 저용량 미소프로스톨, (3) COX-2 억제제, (4) PPI, (5) 저용량 미소프로스톨 순이다. 일반적으로 위험인자가 많을수록 강력한 예방조치를 취하는 것이 좋다.

저용량 아스피린 사용 환자에서의 주의점은?

심혈관계 질환 예방을 위해 하루 아스피린 100 mg을 사용하는 환자가 급증하고 있다. 저용량 아스피린에 의한 소화성궤양 발생률은 통상적인 비스테로이드소염제의 1/3 정도로 알려져 있으나, 아스피린 복용자가 워낙 많기 때문에 실제 임상에서는 아스피린에 의한 부작용을 흔하게 경험한다. 심혈관 스텐트 후 아스리핀과 클로피도그렐을 함께 복용하는 환자도 많은데 이 경우 위장관 합병증 빈도는 더욱 증가한다.

이번 가이드라인은 소화성궤양 예방을 위하여 저용량 아스피린과 비선택성 비스테로이드소염제를 동일하게 취급하도록 권하고 있다. 즉 저용량 아스피린 사용자에서 소화성궤양 예방을 위한 조치는 일반적인 비스테로이드소염제 사용 환자의 경우와 같이 위험인자를 가진 환자에서 미소프로스톨이나 PPI를 병용하는 것이다. 다만 약물 선택에 있어서 다음 두 가지 연구결과를 새로운 옵션으로 고려할 수 있다고 생각한다. (1) 통상용량의 famotidine이 저용량 아스피린 관련 소화성궤양 예방에는 도움이 되었다. (2) 60세 이상의 저용량 아스피린 사용자에서 절반 용량의 PPI가 소화성궤양 발생률을 줄였다.

아스피린과 함께 클로피도그랠을 복용하고 있는 환자에서는 복잡한 문제가 있다. PPI와 클로피도그랠의 약물상호작용에 대한 우려 때문이다. 실제로 오메프라졸을 병용하는 환자에서 클로피도그랠의 항혈소판작용이 감소되었다. 몇몇 후향적 연구에서 클로피도그랠과 함께 PPI를 복용하는 환자군은 클로피도그랠 단독복용군에 비하여 심혈관계 사망률이 높았다. 그러나 지금까지 보고된 후향적 연구에서 클로피도그랠 + PPI 복용군이 클로피도그랠 단독 복용군에 비하여 심혈관계 위험이 높았다는 한계점(비틀림)이 지적되고 있고, COGENT 연구 등 최근의 전향적 무작위배분 임상연구에서 PPI의 위험성이 확인되지 않고 있으며, 클로피도그랠에 의한 혈소판 기능 억제를 줄이는 오메프라졸의 작용이 다른 PPI에서는 관찰되지 않는다는 점 (class effect가 없다는 의미임) 등을 고려할 때 모든 PPI가 클로피도그랠 사용자에게 위험한 것인지는 명확하지 않다고 생각된다. 현재 필자는 잘 디자인된 좋은 연구를 통하여 명확한 결론이 확립되기 전에는 우리나라 식약청이나 미국 FDA의 권고사항을 따르는 것이 좋다는 입장을 가지고 있다.

하부위장관 합병증

비스테로이드소염제 관련 합병증은 모든 위장관에서 발생할 수 있다. PPI를 이용한 소화성궤양 예방 전략은 하부위장관에는 보호효과가 없기 때문에 PPI를 사용하더라도 만성 빈혈, 출혈, 협착, 천공 등이 발생할 수 있다. 전통적으로 비스테로이드소염제 관련 위장관 합병증의 80% 이상이 상부위장관에서 발생하였는데, PPI 등이 사용되면서부터 상하부 합병증 분포가 변화되었다. 최근에는 상부위장관 합병증이 60%, 하부위장관 합병증이 40% 정도의 분포를 보이고 있다. 하부위장관 합병증을 줄이기 위해서 COX-2 억제제나 미소프로스톨이 도움될 것으로 생각되지만 아직 이와 관련된 대규모 임상연구는 부족하다.

2. 서론

비스테로이드소염제(nonsteroidal anti-inflammatory drug)는 다양한 종류의 급성 및 만성 근골격계 질환의 치료를 위하여 널리 이용되고 있으며, 근간에는 항혈소판 작용을 가지고 있는 아스피린의 사용 빈도도 매우 높습니다. 우리사회의 고령화와 심혈관계 질환의 증가를 고려할 때, 향후 비스테로이드소염제의 사용례는 기하급수적으로 증가할 것으로 생각한다. 비스테로이드소염제의 광범위한 사용은 약물에 의한 부작용 증가라는 새로운 문제를 제기하고 있는데, 그중소화성궤양은 출혈, 천공 및 협착과 같은 심각한 합병증을 발생시킬 수 있는 가장 중요한 문제입니다. 비스테로이드소 염제가 위장관을 손상시키는 중요 기전은 전신작용을 통하여 프로스타글란딘의 생성을 억제하는 것이지만, 위장관 점막에 대한 직접적인 자극도 함께 작용합니다.

Aspirin 복용자에서 발생한 cardia 인근 single erosion + hematin

3. 역학

NSAID 관련 입원 환자와 사망 사례는 생각보다 많습니다. NSAID 관련 문제는 식도, 위, 소장, 대장 어디나 가능합니다.

4. 고위험환자. 그에 대한 대책은 적절히 적용되고 있는가?

5. 임상상과 내시경 소견

다양한 합병증이 가능합니다. Plateau 없이 누적되어 발생합니다. 대부분은 증상이 없습니다.

아스피린보다 못하지만 clopidogrel도 궤양을 일으킬 수 있습니다. Clopidogrel 드시던 분이 궤양이 생겼습니다. Helicobacter는 음성이었습니다. 초기 치료는 잘 되었습니다. 그 이후 Low dose PPI 장기복용을 권했는데 자의로 중단한 후 symptomatic recur를 보였습니다. 이후로는 low dose PPI를 every other day로 쭉 드시고 계십니다. 행복하게...
Naproxen 드시던 분의 melena
Ibuprofen-associated pyloric ulcer
상세 미상의 관절약 복용. Lansoprazole 드시고 호전
턱관절통으로 NSAID 복용

6. 위험인자

위험인자는 잘 알려져 있습니다. 위험인자가 여럿이면 더욱 위험합니다.

NSAID 사용자의 합병증 발생 위험인자입니다. 그런데 우리나라에서는 이러한 내용이 그대로 적용되지 않습니다. 정부 당국의 규제에 의하여 특정 코드가 있어야만 처방할 수 있는 약이 많기 때문입니다. 환자에게 설명하기 좋아서 붙이는 거짓 진단도 많습니다. 내시경에서 궤양은 없고 미란일 뿐인데도, 버젓이 궤양이라는 진단을 붙이고 궤양 코드를 넣는 예가 허다합니다. 너무 많습니다. 저는 매일 봅니다.
환자를 위한 착한 거짓말이라는 변명을 듣기도 합니다. 그러나 거짓은 거짓입니다. 무식은 무식입니다. 양심을 어기는 일일 뿐입니다.
거짓 risk factor에 의하여 환자가 불필요한 약을 먹게 된다면 환자를 위했다는 처음의 명분은 헛된 것이 되고 맙니다. 나의 거짓 진단이 우리나라 의료 데이타를 믿을 수 없는 것으로 만들 수 있습니다. 이보다 더 큰 해악이 어디 있겠습니까?
단순해집시다. 착해집시다. 초심으로 돌아갑시다. 궤양을 궤양이라고 부르고 미란을 미란이라고 부릅시다. (아무리 심평의학이 잘못되었다지만) 내시경 의사가 거짓 진단을 붙여서야 되겠습니까? 의사가 거짓말을 밥먹듯 하면 되겠습니까? 양심을 지키는 의사가 됩시다. (2019-4-10. 판교에서 NSAID 강의를 마친 후)

그런데 안전한 NSAID는 없으면 소량도 위험합니다.

Celecoxib가 상대적으로 낫다지만 완벽하게 안전하지는 않습니다.
20년 전 GI bleeding 과거력이 있는 60대 여성이 관절염으로 celebrex 1주 드시고 melena를 보인 증례입니다. COX-2 selective agent는 non-selective agent에 비하여 절반 정도만 안전합니다. 즉 출혈을 일으킬 수 있다는 뜻입니다. 따라서 PPI가 필요합니다. 위장관 출혈이 있는 고위험 환자에서 celecoxib를 투여할 때 primary prevention으로 PPI를 드려야 하는지 늘 고민하고 있습니다.

2018-9. 차훈석 교수님 MGR

7. 예방

우리나라에서 NSAID와 PPI는 제법 큰 시장입니다. CL: clinic, GH: general hospital
약제마다 적응증에 약간의 차이가 있습니다.

NSAIDs에 의한 위궤양, 십이지장 궤양을 막는 방법은 위산분비억제제를 끊지 않고 계속 쓰는 것입니다. Lifelong을 강조해야 합니다. "소염진통제(NSAIDs)를 드시는 한 절대로 끊지 마세요."를 10번 반복해서 설명해야 합니다. 외래 오실 때마다 설명해야 합니다.

아래 환자는 조금 다른 경우입니다만 PPI을 끊는 것이 얼마나 위험한지 잘 보여줍니다. Attenuated FAP 수술 후 십이지장 천공이 있어 primary repair를 하셨던 분입니다 (상세 병력은 알 수 없음. 타병원 수술). 몇 년 후 십이지장궤양 출혈로 내원하여 입원치료하였고 esomeprazole을 투여하였으며 평생 드시도록 강조하여 설명하였습니다. 그런데 몇 개월 후 CVA가 발생하여 인근병원에 입원하여 치료 후 aspirin과 silostazole을 복용하셨는데 esomeprazole은 처방되지 않았고, 환자도 집에 남아있던 esomeprazole을 드시지 않았습니다. 그리고 며칠 후 십이지장궤양 출혈로 다시 입원하셨습니다. Esomeprazole을 투여하였으며 "평생 드시도록" 10번 강조하여 설명하였습니다. 고령 환자에게 여러 문제가 발생할 수 있는데... 환자가 esomeprazole을 끊지 않고 평생 드실 수 있을지 의사로서 걱정이 태산 같습니다.

(2018. 71세 여성)

8. Lectures

[2019-5-25. MIND symposium. 전성우 교수님 강의]

헬리코박터 4배, NSAID 5배, 헬리코박터 + NSAID는 15배 정도의 risk가 있습니다.
Low dose aspirin의 경우는 peptic ulcer disease의 과거력이 있는 경우는 일단 Helicobacter는 제균치료를 하더라도 PPI maintenance를 하도록 권하고 있습니다 (NEJM). Peptic ulcer disease 과거력이 없으면 Hp 제균치료만 하기도 합니다.

[2013-5-23. 닥터빌 symposium. 김용성 선생님 강의]

[FAQs]

[2015-3-19. 애독자 질문]

H2blocker의 사용에 대해 1~2주 지속 사용 시 tolerance가 언급된 논문들이 90년대에 몇편이 있고, 이후로는 이에 대해 제가 못 본 것 같습니다. 내시경 상 만성 위염 (GERD 소견은 없음) 에서 항고혈압 약제들을 복용하거나 OS에서 NSAID 처방받는 분에서 이런 H2Blocker의 장기 병용 요법을 하는 경우를 자주 보는 것 같습니다. 교수님께서는 이에 대해 H2blocker를 1개월 이상 지속사용하신 경험이 있으신지요? 아니면, 그 이상의 약물 처방이 필요한 경우 low dose PPI (비보험)로 변경하는 경우가 있으신지요?
저는 그동안 tolerance에 대한 고민이 별로 없어서 간혹 수개월간 만성 위염 환자에서 특히 NSAID나 심장 계통의 약물 사용하는 분에서 종종 처방하곤 했습니다. 환자분도 크게 부작용이나 증상에 대해 불편을 호소하지 않으셨는데, 앞으로 어떻게 해야할지 고민입니다.

[2015-3-25. 이준행 답변]

H2RA는 훌륭한 위궤양 치료제입니다.
H2RA는 위식도역류질환의 치료에도 사용될 수 있습니다. 그러나 효과가 별로입니다. 비단 tolerance 문제가 아니더라도 약효가 불충분합니다. H2RA를 쓰던 위식도역류질환 환자에게 PPI를 권하여 현저하게 좋아진 경우를 많이 보았습니다. PPI는 H2RA보다 투약 횟수가 적고, 부작용 profile도 못하지 않고, 가격면에서도 크게 불리하지 않기 때문에 현 시점에서 위식도역류질환의 일반적인 치료에 H2RA를 쓴다는 것은 nonsense입니다. 단지 정책당국에서 PPI에 대한 삭감을 너무 많이 하고 있어서, 의료기관이 이에 적응한 결과일 뿐입니다.
Aspirin을 포함한 NSAID를 사용하는 환자 중 상부위장관 합병증의 고위험군에서는 예방조치가 필요합니다. 이러한 견해는 2009년 가이드라인에 상세히 기술하였습니다. 세 가지 전략을 제시하였는데요, 사실은 한 가지입니다. Misoprostol은 부작용이 많아 실제로 적용하기는 어렵습니다. Cox-2 selective agent로 바꿀 수 있는 경우는 많지 않습니다. 진통효과가 약하기 때문입니다. 그래서 결국 PPI를 추가하는 것 이외에 마땅한 방법이 없습니다. 다만 PPI 용량에 대한 논란은 남아있습니다. 여하튼 NSAID나 aspirin 관련 위장관 부작용을 예방하는데는 H2RA는 효과가 없고 PPI가 효과적이라는 것은 consensus입니다. 현재 NSAID 관련 합병증을 막기 위하여 H2RA를 쓰는 것은 (1) 가이드라인에 없고, (2) PPI보다 훨씬 못하다고 밝혀졌고, (3) H2RA를 쓰면 masking 효과때문에 오히려 합병증이 많아질 우려까지 제기된 상태입니다.
그런데 왜 NSAID, 혹은 항혈소판제와 함께 H2RA를 처방하는 의사가 많은 것일까요? 이 또한 정책당국에서 PPI에 대한 삭감을 너무 많이 하고 있어서, 의료기관이 이에 적응한 결과일 뿐입니다. 너무 공부를 하지 않아서 10년 혹은 20년 전 전공의 때 배운대로 처방하는 분도 일부 있을 것입니다. 둘 다 바람직하지 않습니다.
한 가지 덧붙이면... 암을 예방한다는 신문기사를 보고, 혹은 고혈압이나 당뇨라는 이유로 적응증이 되지 않는데도 아스피린을 드시는 분이 많습니다. 암예방을 위하여 아스피린을 먹는 것은 어처구니 없는 일입니다. 근거도 미약하고 부작용 우려도 있습니다. 고혈압이나 당뇨라는 이유만으로 아스피린을 먹는 것도 권고되지 않고 있습니다. 추가적인 위험인자가 없는 상황에서 고혈압 혹은 당뇨환자에게 primary prevention을 위한 aspirin을 처방하는 것은 권장되지 않고 있습니다. 이로 인하여 출혈하거나, 불구자가 되거나, 죽는 분들이 발생할 수 있습니다. 실제로 임상 사례는 많습니다. 적응증을 지키는 것이 최선입니다.

[2016-6-24. 애독자 편지]

50세 남자로 7년전 급성심근경색증으로 관상동맥 스텐트 후 아스피린, 프리그렐(clopidogrel resinate)을 드시고 계십니다. 신장이식 후 소론도 2.5mg/day와 아드바그랍이라는 면역억제제를 드시고 계십니다.
최근 설사와 혈변(hematochezia)으로 상하부 내시경을 시행하였습니다. 상부위장관에는 출혈병소로 보이는 부분은 없었으며, 말단회장에 1.5-2cm크기의 ulcer가 2개 있어 조직검사하고 검사를 마쳤습니다. 대장에는 출혈할 만한 병소는 없었습니다.

Aspirin-induced enteropathy나 CMV ileitis 등을 생각하고 조직검사를 했는데, "Section shows moderate infiltration by lymphoplasma cells, neutrophils and eosinophils in the lamina propria. Active granulation tissue with heavy neutrophilic infiltration and necrotic ulcer detritus are noted. Granulomatous change or viral inclusion are not seen. Ther is no evidence of malignancy."로 나왔습니다. CMV PCR, Tuberculous PCR 도 시행했는데 아직 결과는 안 나온 상태입니다.
아스피린이나 NSAID-induced enteropathy는 내시경적 특징이 있는지, CMV enteritis나 CMV colitis의 내시경적 특징이 있는지 궁금합니다. 위와 십이지장에 궤양이나 미란이 없이 small bowel에 아스피린이나 NSAID로 인한 궤양이 생길 수 있는지도 궁금합니다. 궁금해서 여쭈어 봅니다. 항상 감사합니다.

[2016-6-24. 차재명 교수님 답변]

어려운 질문인 것 같습니다. 2012년 Clinical Endoscopy에 실렸던 NSAID-induced enteropathy를 참고하시면 될 것 같습니다 (Lim YJ. Clin Endosc 2012). 위장에 생기는 NSAID 점막 손상과는 다르게 NSAID 소장 손상은 그람 음성균과 담즙 때문에 생기며, enterohepatic circulation에 의해 악화될 수 있기 때문에 상부위장관에 병변 없이 말단 회장에만 병변이 발생할 수 있습니다.

The pathogenesis of NSAID-induced enteropathy is distinct from that of NSAID-induced gastropathy. Unlike stomach, NSAID-induced lower GI injuries are not caused by sup-pression of prostaglandin synthesis due to inhibition of cyclo-oxygenase (COX) activity but, most of the time, by gram negative bacteria and bile. Bjarnason et al. proposed a "three hit" hypothesis. First, NSAIDs solubilize lipids of phospholipids on the mucosal surface, so the epithelial mitochondria are directly damaged. Second, the mitochondrial damage depletes intercellular energy and leads to calcium efflux and to induction of free radicals, a disruption of intercellular junctions occurs, and mucosal permeability increases in the small intestinal mucosa. Third, the mucosal barrier becomes weakened, so bile acid, proteolytic enzymes, intestinal bacteria, or toxins can easily penetrate into the epithelial cells, resulting in mucosal injury. NSAID-induced small intestinal injuries augment through the enterohepatic circulation of the NSAID. NSAIDs with no enterohepatic circulation did not cause significant intestinal damage in animal models.
Lim YJ. Clin Endosc 2012

Enteric-coated aspirin의 경우 아스피린의 부작용을 별로 줄이지 못하고, 오히려 소장 손상이 말단 회장 쪽으로 이동되는 경향을 보여, NSAID-induced enteropathy와 거의 유사하게 관찰될 수 있습니다. 병변의 모양은 reddish erosion, multiple sharply demarcated ulcer, concentric stenosis 등 다양하게 발생할 수 있습니다.

[2016-8-26. 애독자 질문]

매일 EndoTODAY로 많은 정보 얻고 있어 늘 감사히 생각합니다.
최근 1년반 동안 6번의 내시경에서 위전정부 소만부에 궤양이 아물다가 다시 생기곤 합니다 (환자가 약간의 증상만 있으면 검사를 원합니다). 2달 전 궤양이 있어 PPI를 사용한 후 금일 추적내시경에서 여전히 궤양이 전히 없어지지 않았고, 생검시 약간 섬유화 느낌이 들었습니다. 그동안 Hp제균을 2차까지 하여 제균은 된 상태이나, 만성신질환상태로 경과 관찰 중이고 정형외과적 통증으로 celebrex를 상습 복용 중입니다.
궤양이 없어지면 투약을 중단하다, 생기면 또 PPI 복용한지가 몇달 정도됩니다. 그동안 매번 생검하였으나 악성의 소견은 없었습니다. 과거 4년전 사진이 있어 비교해보니 , 거의 같은 위치에 비슷한 궤양이 있었고, 근래 궤양의 진행은 없어 보입니다. 제 질문은 "계속 투약하면서 궤양의 소실을 확인할건지, 얕은 궤양이고 섬유화 된듯하니 그냥 방치하고 일정기간마다 내시경만 해도 되는지" 입니다. 고견 부탁드립니다
마지막 궤양 사진과 호전시 사진입니다.

[2016-9-5. 이준행 답변]

1. 현 상태로 궤양은 소실되었습니다. Scar stage입니다. 그러나 방치(?)하지는 마시고 NSAID와 함께 PPI를 드시도록 권하는 것이 좋겠습니다. 저는 half dose PPI를 처방합니다. 장기간 문제가 없으면 half dose를 이틀에 한번 드시도록 하고 있습니다.
2. NSAID 복용 환자의 반복 궤양으로 요약하면 좋겠습니다. Celebrex는 NSAID 관련 위궤양이 nonselective NSAID보다 약간 적을 뿐입니다. Celebrex도 얼마든지 궤양을 일으킵니다. PPI를 이용한 prophylaxis의 대상입니다. 잘 설명하여 환자가 증상이 호전되더라도 적절히 약을 드시도록 하는 수 밖에 없습니다.
3. 아무리 환자가 원하더라도 불필요한 검사를 반복하는 것은 좋지 않습니다. 환자 입장에서 내시경 검사가 워낙 싸기 때문에 반복 검사를 원하는 것은 이해할 수 있습니다. 그러나 모든 검사는 합병증이 있기 마련이고, 불필요한 검사는 국가 재정의 부담으로 작용하여 다른 환자들의 적절한 치료를 방해하는 측면도 있습니다. 아무리 환자가 원하더라도 대승적 차원에서 지나친 검사는 막아야 합니다. 70대 궤양 환자인데 1년 반 동안 6번은 너무 심했습니다. 환자 고집이 대단한 모양입니다. 잘 설득해 보시기 바랍니다.

[2017-5-8. 임상강사 선생님 질문]

다른 NSAID에 비하여 aspirin은 어느 정도 위험하다고 생각하십니까?

[2017-5-8. 이혁 교수님 답변]

가장 위험성이 높은 쪽 아닌가 생각합니다.

[2017-5-8. 이준행 의견]

아래 자료를 참고하면 좋겠습니다. 아스피린은 용량이나 duration에 따른 차이가 큽니다. 소염효과를 위한 고용량 아스피린은 다른 NSAID 못지 않게 높은 relative risk를 보입니다. 그러나, antiplatelet 효과를 노리고 100mg 을 사용하는 경우는 relative risk가 3-5 정도일 것으로 추정하고 있습니다. 그러니까 다른 NSAID에 비하여 아주 높지는 않은 것이지요. 대강 비슷한 수준 혹은 약간 낮은 쪽일 것 같습니다. 다만 100 mg 아스피린을 드시는 분이 너무 많고, 다들 장기간 복용하고 있으므로 아스피린 관련 위궤양 환자가 많은 것 뿐입니다.

[2017-5-8. 이준행 질문]

Clopidogrel은 NSAID는 아니지만 그 자체로 aspirin과 거의 비슷, 혹은 약간 낮은 정도의 출혈 위험이 있는 것으로 압니다. Clopidogrel 단독 사용자에서도 NSAID 사용자와 비슷한 예방조치가 필요한지요?

[2017-5-8. 이혁 교수님 답변]

Semi-selective agent 정도로 보면 되지 않을까 생각됩니다.

[2017-5-8. 이준행 질문]

헬리코박터 양성이고 궤양 과거력이 있으면 제균치료를 하라는 내용은 비단 NSAID 사용 예정이 아니더라도 당연하고도 필요한 일이라고 생각합니다. NSAID 사용 예정 환자가 기존 검사에서 치료하지 않은 헬리코박터 감염증이 있는 경우는 어떻게 하시는지요?

[2017-5-8. 이혁 교수님 답변]

문헌에 따르면 NSAID를 처음 사용 예정인 사람에서는 치료를 권하는 것이 일반적입니다. 그런데 장기간 NSAID를 사용하던 사람에서 우연히 헬리코박터가 나오면 치료를 권하지 않는 경우도 많은 것 같습니다.

[2017-5-8. 이준행 질문]

NSAID 사용 환자에서 소장출혈이 의심되는데 위내시경과 대장내시경에서 특별한 이상이 없으면 어디까지 검사를 해 보아야 할까요? Capsule endoscopy, small bowel balloon enteroscopy 등을 꼭 시행해야 하는가요? CT는 어떻습니까?

[2017-5-8. 이혁 교수님 답변]

상황에 따라 다르게 하고 있습니다. 약을 끊고 CT나 capsule endoscopy를 하는 동안 출혈이 멎는 사람이 많아서 small bowel balloon enteroscopy까지 하게 되는 경우는 많지 않은 것 같습니다.

[2017-5-8. 이준행 질문]

예방 전략 슬라이드에 H2RA가 포함되어 있었습니다. H2RA를 사용하면 masking 효과로 인하여 오히려 NSAID-related complication이 증가할 수 있다는 이야기를 들은 적이 있는데, 이에 대해서는 어떻게 생각하시는지요?

[2017-5-8. 이혁 교수님 답변]

가능하면 PPI를 쓰는 것이 좋겠다고 생각합니다.

[이준행 추가 comment]

"가능하면 PPI를 쓰는 것이 좋겠다"는 것은 너무 미지근한 입장이라고 생각합니다. "위산분비억제제를 쓰려면 반드시 PPI를 써야 한다"가 정답일 것 같습니다. 물론 심평원 기준에 따른 삭감 우려는 있습니다. 규정은 바꿔야 합니다. 규정이 옳지 않다고 환자에게 잘못된 처방을 할 수는 없는 일이니까요. 관련 연구는 거의 없습니다. 1996년에 발표된 아래 자료를 아직 사용하고 있습니다. H2RA 쓰는 것은 안 쓰니만 못하다는 것이 당시의 결론이었습니다. NSAID 사용환자에서 H2RA를 깔아주는 잘못된 의료 관행은 당장 중단되어야 합니다.

[2017-5-8. 임상강사 질문]

표에서 COX2 semi-selective agent로 알려진 약이 위장관 부작용이 많은 것으로 나와서 의아합니다.

[2017-5-8. 이준행 답변]

COX-2 semi-selective라는 말은 의사들이 쓰는 말은 아닙니다. Marketing 관점에서 사용되는 경향이 있습니다. (1) COX-2에 대한 selectivity는 상대적인 개념입니다. 절대적으로 어느 정도 COX 효소를 억제하는가는 전혀 다른 이야기입니다. (2) COX-2 selectivity와 위장관 부작용의 관련성은 linear 하지 않습니다. COX-2 selectivity를 볼 것이 아니라 실제 환자에서 출혈 등의 위험성을 보는 것이 옳습니다. (3) COX-2 selectivity 개념은 indirect effect에서만 의미가 있지 direct effect에서는 별다른 의미가 없습니다. 요컨데 회사측에서 semi-selective하므로 non-selective한 약보다 안전할 것이라는 뉘앙스로 이야기하는 것은 근거가 없는 일입니다.

[2019-1-22. NSAID 위장관 합병증 좌담회]

고령화와 polypharmacy로 인한 위장관 합병증 증례가 늘고 있습니다. 거의 매일 NSAID 복용과 관련된 위십이지장 궤양 출혈환자가 응급실을 찾고 있습니다. 몇 분의 교수님들과 함께 NSAID 위장관 합병증 좌담회를 하였습니다. 흥미로웠던 부분을 정리하였습니다.
1) NSAID 위장관 합병증에 대한 거의 모든 강의에서 1999년 NEJM 리뷰에 실린 그림이 소개됩니다. AIDS나 multiple myeloma와 비슷한 사망률이라는 것이 당시의 이슈였습니다. 그 이후 AIDS는 완치는 되지 않더라도 관리할 수 있는 질환으로 바뀌었고 multiple myeloma의 생존율도 현저히 좋아졌습니다. 최근의 자료로 동일한 그래프를 다시 만들면 상당히 차이가 있을 것 같습니다.
유명하지만 먼 옛날 자료입니다.
2) 우리나라에는 여전히 위궤양이 십이지장궤양보다 많습니다. 소화성궤양 환자 중 Helicobacter 양성자의 비율이 점차 감소하고 있습니다. 약제나 다른 이유에 의한 경우가 점차 늘고 있다는 이야기입니다.

3) 고위험군도 잘 알려져 있고 대응 방안도 상당히 효과적습니다. 문제는 그냥 무대책으로 NSAID만 먹고 있는 사람이 많다는 것입니다. 정책 문제입니다. 삭감이 무서워 필요한 약을 처방하지 못하는 환경이 문제입니다. 다른 모든 것을 떠나서 근거와 가이드라인에 따라 환자를 위하여 최선의 소신 진료를 할 수 있는 의료환경이 되기를 바랄 뿐입니다. 한심한 일입니다.
4) NSAID나 NOAC 관련하여 새로운 약이 많이 나오고 있습니다. 새로운 약제의 위험성에 대한 정보가 기존 자료에 통합되지 않고 있습니다. 국내에서 12호 신약으로 개발되어 많이 사용되고 있는 Pelubi라는 약제에 대한 자료도 포함되지 않고 있습니다. 새로운 정보가 제공되어야 할 것 같습니다.
5) Celecoxib가 안전하지만 100% 안전하지 않습니다. Non-selective NSAID에 비하여 절반만큼만 안전합니다. 그럼에도 불구하고 약간 안전하다는 이유로 너무 많이 사용되고 있는 것은 아닌가 생각됩니다. 사실 celecoxib는 소염진통 작용이 강한 편이 아닙니다. 현재 celecoxib를 사용하고 있는 환자 중 일정 부분은 약을 끊을 수 있는 환자일 것 같습니다.
6) 예방 약제의 비용-효과 측면에 대한 효과 분석이 부족합니다. 제공되는 자료도 대부분 미국 자료일 뿐입니다. 우리나라는 의료비가 너무 낮아서 비용-효과 분석에 관심이 없는 편입니다. 그러나 싸다고 마구 쓰는 것은 좋지 않습니다. 가격을 너무 낮추면 환자에게 해가 되는 수도 있습니다. 뭐든지 적당해야 좋습니다.

7) Half dose PPI가 많이 사용되고 있습니다. 약을 끊는 시점이 문제인데요... 개인적으로는 PPI를 완전히 끊기보다는 every other day 혹은 일주일에 두번 투약하는 방법을 선호하고 있습니다. 약을 끊었다가 고생한 환자를 여럿 보았기 때문입니다.
8) 환자가 여러 의사에게서 약을 처방받는 경우가 많아서 실제로 환자가 응급실에 왔을 때 어느 약이 문제인지 파악하기 어려운 경우가 많습니다. 환자도 모르고 의사도 모르고... 그냥 대강 치료하는 경우가 많습니다. 한 명의 환자는 한 명의 주치의에게 주로 치료받는 시스템이 필요합니다. 밥 한끼를 먹는데 밥은 한식당에서 먹고, 요리는 중식당에서 먹고, 디저트는 양식당에서 먹고, 반주는 막걸리집에서 먹은 후 설사를 하였다면 어디가 문제가 있는지 어떻게 알겠습니까? 몸은 하나인데 장기별로 전문가를 찾아가 진료하면 골병들게 되어 있습니다. 참, 골(骨)병이 아니라 위장병입니다. NSAIDs-induced gastrointestinal complication.
9) 저는 아래와 같은 슬라이드로 논의를 마쳤습니다. NSAID 관련하여 헬리코박터가 간과되고 있다는 점을 강조하였습니다.

[References]

1) 2017년 5월 8일 월요점심소화기집담회 위장관 staff lecture - Management of NSAID-induced GI diseases (이혁)