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[대한상부위장관헬리코박터학회 추계심포지엄 및 PG Course]

일자: 2018년 12월 2일

장소: 그랜드힐튼호텔 컨벤션센터 3층 emerald 홀

프로그램

1. 헬리코박터 파일로리 and gut microbiome

1) Gut microbiome 연구 방법 기초 - 어떻게 시작할 것인가? 한양대학교 김정목

2) Hp 제균치료 전후 위내 microbiome 변화 - 서울대학교 김나영

3) 위축성 위염, 장상피화생에서 위내 microbiome 변화 - 건국대학교 이선영

Normal: diversity
→ H. pylori infection: dysbiosis
→ Atrophy, metaplasia: diversity
→ Dysplasia, cancer: dysbiosis

4) PPI 사용 전후 gut microbiome의 변화

2. 학회주도 국민건강 임상연구 보고

1) 우리나라에서 적절한 경험적 헬리코박터 파일로리 1차 제균요법 - 중앙대학교 김재규

15개 병원 1,137명

표준삼제요법 (7일), 순차치료 (10일, lansoprazole, amoxicillin 5일 → lansoprazole, clarithromycin, metronidazole 5일) 및 동시치료 (10일, lansoprazole, amoxicillin, clarithromycin, metronidazole)의 비교

Hp 제균치료 제균율 다기관 전향적 연구 (2018-12-2 Hp학회 추계 심포지엄 발표)
	ITT	PP
표준 3제요법 (7일)	63.9%	71.4%
순차치료 (10일)	76.3%	85.0%
동시치료 (10일)	81.2%	90.6%

2) 항생제 내성률 전국조사 - 아산병원 정훈용

Hp isolation rate: 60.2%

항생제 내성률 전국조사 (2018-12-2 Hp학회 추계 심포지엄 발표)
Clarithromycin	17.8%
Metronidazole	29.5%
Amoxicillin	9.6%
Tetracyclin	0%
Levofloxacin	37.0%
Ciprofloxacin	37.0%

3) 위암 발생과 사망에 헬리코박터 치료가 미치는 영향 - 국립암센터 최일주

기존 metaanalysis에서 제균치료 후 위암사망률이 0.67이지만 전체사망률이 1.09로 오히려 사망률이 증가하는 경향이었습니다.

2018 NEJM 국내 연구에서도 통계적으로 유용하지 않지만 제균치료 후 사망률이 다소 높았습니다.

2018년 새로운 메타분석에서도 사망률이 높아졌습니다. (Gyawali B. Int J Cancer 2018 e-pub)

Pooled RR for all-cause mortality ; 1.12 Gyawali B. Int J Cancer 2018 e-pub

금번 학회주도 연구의 결과: In conclusion, H. pylori treatment is not associated with an increase in overall mortality in patients treated with hypertension.

• 헬리코박터 치료는 고혈압 및 당뇨병 환자에서 전체 사망률을 증가시키지 않았다.
• 헬리코박터 치료는 주요 사망원인인 심혈관, 뇌혈과, 암에 의한 사망을 증가시키지 않았다.
• 헬리코박터 치료 후에 위암 발생률과 사망률은 유의한 감소를 관찰할 수 없었다.
• 표본 코호트 자료의 한계(bias)가 있을 것으로 추정되며, 향후 대규모 RCT에 의한 확인이 필요하다.

4) 토론

Q. 헬리코박터 제균치료 후 metabolic syndrome이 올라가는 경향이 있습니다. 혹시 이에 대한 자료가 있습니까? "사망을 증가시키지 않았다"라고 하셨는데 혹시 감소한 것 아닙니까?

A. 공단 청구자료이므로 혈액검사 자료와 포함시키지 못했습니다. 귀무가설때문에 사망을 증가시키지 않았다라고 했지만 실제 data에서는 다소 감소한 것이 맞습니다.

3. PG course

1) NSAID에 의한 위장관 손상 - 성균관의대 이준행

우리사회의 고령화와 심혈관계 질환의 증가를 반영하여 비스테로이드소염제(nonsteroidal anti-inflammatory drug) 및 아스피린의 사용례가 급증하고 있다. 이들 약제에 의한 부작용도 증가하고 있는데, 특히 소화성궤양은 출혈, 천공, 협착과 같은 심각한 합병증을 발생시킬 수 있는 가장 중요한 부작용이다.

비스테로이드소염제 관련 위장관 합병증의 빈도

비스테로이드소염제를 복용하는 환자의 20-50%가 복통, 가슴쓰림, 팽만감, 소화불량과 같은 위장관 증상을 경험한다. 비스테로이드소염제를 6개월간 복용한 류마티스 관절염 환자의 10-20%가 위장관 증상으로 약물복용을 중단한다. 비스테로이드소염제를 사용하는 환자에서 상부위장관 출혈의 상대위험도는 3.8, 위장관 합병증 관련 사망의 상대위험도는 4.2로 추정되고 있다.

비스테로이드소염제 관련 소화성궤양의 위험인자는 소화성궤양의 과거력, 고령 (65세 이상), 고용량 비스테로이드소염제, 스테로이드 사용, 항응고제 사용, 아스피린을 포함한 비스테로이드소염제의 중복 사용 등이다. 이 중에서 가장 중요한 것은 합병증을 보였던 소화성 궤양의 과거력이다. 이는 한번 소화성궤양 출혈을 경험한 환자가 다시 출혈을 보이는 경우가 많다는 것을 뜻하므로 약물처방시 대단히 주의를 기울여야 한다. 다만 건강검진에서 발견된 경미한 궤양이 비스테로이드소염제에 의한 합병증 발생 위험을 증가시키는지는 명확하지 않다.

헬리코박터 감염도 중요하다. 한 메타분석에서 비스테로이드소염제를 복용하는 환자 중 헬리코박터 감염자의 소화성궤양 발생률이 3.5배 높았다. 그러나 비스테로이드소염제를 사용하는 모든 환자가 헬리코박터 제균치료 대상이 되는 것은 아니다. 고위험 환자는 헬리코박터 감염의 진단과 치료가 권유되고 있으나, 저위험 환자는 특별한 조치가 필요하지 않다는 주장도 있다. 비스테로이드를 처음 시작하는 환자에서는 헬리코박터 감염 여부를 확인하여 감염증이 있으면 치료하는 전략도 가능하다.

합병증 예방에 사용될 수 있는 약제

과거에 가장 흔히 권유되던 약제는 미소프로스톨이다. 미소프로스톨 (200 ug q.i.d)은 비스테로이드소염제에 의한 위궤양과 십이지장궤양의 예방 효과가 있으며, 고위험환자에서 중증 위장관 합병증을 감소시킨다. 그러나 표준 용량의 미소프로스톨은 설사나 복통 등과 같은 부작용이 너무 흔하기 때문에 장기처방이 어렵다. 최근에는 절반용량의 미소프로스톨이 사용되기도 한다.

표준 용량의 H2 수용체 길항제는 비스테로이드소염제 관련 소화성궤양의 예방목적으로 권유되지 않는다. 여러 연구에서 표준 용량의 H2 수용체 길항제가 비스테로이드소염제 관련 소화성궤양 예방에 효과가 없었기 때문이다. 흔히 비스테로이드소염제와 함께 처방되는 cimetidine이 궤양 예방에 전혀 효과가 없다는 점을 강조하고 싶다. 위장관 증상이 없던 환자에게 H2 수용체 길항제를 처방하면 오히려 비스테로이드소염제 관련 위장관 합병증이 증가한다는 연구도 있다. 이는 H2 수용체 길항제가 비스테로이드소염제에 의한 위장관 증세를 감추기 때문으로 생각된다(masking 효과). PPI는 비스테로이드소염제나 아스피린과 관련된 소화성궤양 예방에 가장 널리 사용되는 약제다. 하루 네 번 투여하여야 하는 미소프로스톨과는 달리 복약이 간단하고 눈에 띄는 부작용이 적기 때문이다. 위장관 부작용을 막기 위한 여러 전략을 비교한 국내 연구에서 PPI가 가장 비용-효과적이라고 보고된 바 있다. 다만 최근에 PPI의 단기 및 장기 부작용에 대한 우려가 제기되고 있다는 점을 주의해야 한다.

COX-2 억제제는 비선택적 비스테로이드소염제 사용에 비하여 위장관 출혈 발생률이 1/4 정도에 지나지 않는다. Celecoxib 400 mg과 naproxen 1,000 mg을 비교한 연구에서 약제 투여 12주 후 궤양발생률이 celecoxib군에서 9%로 naproxen군의 41%에 비하여 우수하였다. 고위험 환자에서는 COX-2 억제제에 PPI를 추가하는 것도 좋다. Celecoxib 400 mg 단독 투여와 celecoxib 400 mg 및 esomeprazole 40 mg의 병용 투여를 비교한 연구에서 13개월 후 재출혈률이 각각 8.9%와 0%였다. 새로운 위산분비억제제인 P-CAB의 유용성에 대해서는 향후 추가 연구가 필요한 실정이다.

합병증 예방 전략

비스테로이드소염제 관련 소화성궤양 예방의 첫 단계는 환자의 처방을 검토하는 것이다. 통증조절만 필요하다면 아세트아미노펜으로 변경하고, 비스테로이드소염제를 꼭 사용해야 하는 경우라도 가급적 적은 용량을 쓰는 등의 조치가 필요하다.

일반적으로 비스테로이드소염제 투약이 필요한 고위험군에서 소화성궤양 예방을 위한 조치가 필요하다고 생각된다. 유용한 조치로 세 가지 방법이 제시되었다. 이 중에서 국민건강보험은 미소프로스톨을 우선적으로 사용하도록 권하고 있는데, 복약이 불편하고 부작용이 많아 처방례는 드물다. 실제 임상에서는 대부분 PPI를 병용투여하거나 COX-2 억제제로 변경하는 방법이 사용되고 있다. 일반 수준의 위험을 가진 환자, 즉 앞서 언급된 위험인자를 하나도 가지고 있지 않은 환자에게 소화성궤양 예방 조치는 필요치 않다.

우리나라에서 비스테로이드소염제를 복용하는 환자의 절반이 고위험군이다. 물론 위험인자간 위험도 차이가 크고(합병증을 동반한 궤양의 과거력이 가장 중요하다), 한 개의 위험인자를 가진 환자와 여러 위험인자를 가진 환자의 소화성궤양 합병증 발생률은 다르다. 그러나 이번 가이드라인에는 위험도에 따른 환자별 맞춤 전략이 제시되지 않았다. 고위험환자를 세부 분류하여 개별적인 권고안을 제시할만한 국내 임상자료가 축적되지 못하였기 때문이다. 소화성궤양 합병증을 막는 전략도 다양한데, 그 효과는 (1) COX-2 억제제 + PPI, (2) PPI + 저용량 미소프로스톨, (3) COX-2 억제제, (4) PPI, (5) 저용량 미소프로스톨 순이다. 일반적으로 위험인자가 많을수록 강력한 예방조치를 취하는 것이 좋다.

저용량 아스피린 사용 환자에서의 주의점은?

심혈관계 질환 예방을 위해 하루 아스피린 100 mg을 사용하는 환자가 급증하고 있다. 저용량 아스피린에 의한 소화성궤양 발생률은 통상적인 비스테로이드소염제의 1/3 정도로 알려져 있으나, 아스피린 복용자가 워낙 많기 때문에 실제 임상에서는 아스피린에 의한 부작용을 흔하게 경험한다. 심혈관 스텐트 후 아스리핀과 클로피도그렐을 함께 복용하는 환자도 많은데 이 경우 위장관 합병증 빈도는 더욱 증가한다.

이번 가이드라인은 소화성궤양 예방을 위하여 저용량 아스피린과 비선택성 비스테로이드소염제를 동일하게 취급하도록 권하고 있다. 즉 저용량 아스피린 사용자에서 소화성궤양 예방을 위한 조치는 일반적인 비스테로이드소염제 사용 환자의 경우와 같이 위험인자를 가진 환자에서 미소프로스톨이나 PPI를 병용하는 것이다. 다만 약물 선택에 있어서 다음 두 가지 연구결과를 새로운 옵션으로 고려할 수 있다고 생각한다. (1) 통상용량의 famotidine이 저용량 아스피린 관련 소화성궤양 예방에는 도움이 되었다. (2) 60세 이상의 저용량 아스피린 사용자에서 절반 용량의 PPI가 소화성궤양 발생률을 줄였다.

아스피린과 함께 클로피도그랠을 복용하고 있는 환자에서는 복잡한 문제가 있다. PPI와 클로피도그랠의 약물상호작용에 대한 우려 때문이다. 실제로 오메프라졸을 병용하는 환자에서 클로피도그랠의 항혈소판작용이 감소되었다. 몇몇 후향적 연구에서 클로피도그랠과 함께 PPI를 복용하는 환자군은 클로피도그랠 단독복용군에 비하여 심혈관계 사망률이 높았다. 그러나 지금까지 보고된 후향적 연구에서 클로피도그랠 + PPI 복용군이 클로피도그랠 단독 복용군에 비하여 심혈관계 위험이 높았다는 한계점(비틀림)이 지적되고 있고, COGENT 연구 등 최근의 전향적 무작위배분 임상연구에서 PPI의 위험성이 확인되지 않고 있으며, 클로피도그랠에 의한 혈소판 기능 억제를 줄이는 오메프라졸의 작용이 다른 PPI에서는 관찰되지 않는다는 점 (class effect가 없다는 의미임) 등을 고려할 때 모든 PPI가 클로피도그랠 사용자에게 위험한 것인지는 명확하지 않다고 생각된다. 현재 필자는 잘 디자인된 좋은 연구를 통하여 명확한 결론이 확립되기 전에는 우리나라 식약청이나 미국 FDA의 권고사항을 따르는 것이 좋다는 입장을 가지고 있다.

하부위장관 합병증

비스테로이드소염제 관련 합병증은 모든 위장관에서 발생할 수 있다. PPI를 이용한 소화성궤양 예방 전략은 하부위장관에는 보호효과가 없기 때문에 PPI를 사용하더라도 만성 빈혈, 출혈, 협착, 천공 등이 발생할 수 있다. 전통적으로 비스테로이드소염제 관련 위장관 합병증의 80% 이상이 상부위장관에서 발생하였는데, PPI 등이 사용되면서부터 상하부 합병증 분포가 변화되었다. 최근에는 상부위장관 합병증이 60%, 하부위장관 합병증이 40% 정도의 분포를 보이고 있다. 하부위장관 합병증을 줄이기 위해서 COX-2 억제제나 미소프로스톨이 도움될 것으로 생각되지만 아직 이와 관련된 대규모 임상연구는 부족하다.

2) 상부위장관 질환에서 probiotics의 이용

제균치료에 probiotics를 추가하면 제균율을 높일 수 있고 부작용을 줄일 수 있다는 메타분석이 여럿 있습니다 (Feng. Eur J Clin Pharmacol 2017; McFarland. United Eur Gastroenterol J 2016;4:546; Lu. PLoS ONE 2016;11:e0163743; Lau. Infect Drug Resist 2016;9:275, Dang. PLoS One 2014;9;e111030 ). 그러나 RR이 1.1 정도이므로 그 효과는 크지 않을 것으로 생각됩니다.

Leaky gut hypothesis (Quigley Nature 2017): 장내 세균이 스며들어 질병을 일으킨다는 가설입니다.

DIgestion 2017;95:22

김용성 교수님은 probiotics의 효과는 균의 이름이 같다고 같은 것이 아니라 strain specific하다는 점을 강조하였습니다. Benz라는 이름에도 여러 종류의 차가 있다는 점을 비교하여 설명해 주셨습니다.

3) 항혈전제를 복용하는 환자에서 내시경 검사와 조직 생검 - 가톨릭대학교 김준성

Management of antithrombotics before endoscopy and biopsy
	ASGE	ESGE	Asia-Pacific
APA	Continue	Continue	Continue
DAPT	Continue	Continue	Continue
Warfarin	Continue	Continue	Continue (check INR, defer if > 3.5)
DOAC	NA	Omit morning dose	Continue

가이드라인에서는 끊지 말도록 권하고 있으나 실제 임상에서는 끊는 경우가 많아서 걱정입니다.

[이준행 comment]

• 강의나 가이드라인에서는 끊을 것인가 말 것인가 중심으로 논의되고 있으나 실제로는 얼마나 오래 끊을 것인지가 중요합니다. 약을 끊는다고 즉시 합병증이 발생하는 것이 아니라 며칠 후부터 나오기 때문입니다. 보통 4-5일까지는 큰 문제가 없고 그 이후에 문제가 발생합니다. 따라서 시술 3-4일 전부터 끊고 시술 다음 날 혹은 다음다음 날 시작하는 것이 중립적인 방법 아닌가 생각합니다.
• 걱정은 출혈 위험때문에 3-4일 끊으라고 말씀드리면 실제로 환자는 이보다 오래 약을 끊는 경우가 많다는 것입니다. Colonoscopy 후 stent restenosis로 사망한 환자를 간접경험한 적이 있는데 그 환자도 4일 약을 끊도록 권했으나 환자가 8일 약을 끊었던 경우였습니다. 그래서 몇월 몇일까지 약을 드시고 몇월 몇일부터 약을 끊으시라고 정확히 말씀드리는 것이 중요합니다.
• ESD의 경우 환자에게 입원 3일 전 약을 끊고 오시라고 말씀드리고 있습니다. 그런데 간혹 약을 끊지 않고 오시는 분이 계십니다. 과거에는 입원환자를 퇴원시켰지만 최근에는 그냥 시술을 하고 있습니다.
• 조직검사 후 출혈이 발생하면 환자와 민원이 일어나기 쉽고 이로 인한 법적 분쟁이 잦습니다. 우리나라에서는 대부분 가이드라인을 지키거나 가이드라인보다 강화된 주의(약을 오래 끊는다는 의미입니다)를 하고 있으므로 의학적으로 잘못이 있는 경우는 거의 없습니다. 법적 자문이 오는 경우 저는 어쩔 수 없는 일, 의사나 환자가 함께 감수할 수 밖에 없는 우발증으로 답변하고 있습니다.

* 참고: EndoTODAY 내시경 혹은 조직검사 전 아스피린, 항혈소판제를 끊을 것인가?

4. Gastric cancer (위암학회와의 합동세션)

1) 수술 전 내시경 표식 - 경상의대 외과 정상호

(1) 수술 전 내시경 marking이 왜 필요한가? 전 복강경의 경우 절제 전 병소를 볼 수 없기 때문입니다.

(2) 창원 경상대 병원에서 시행하는 수술 전 내시경 마킹법? 경상대, 가톨릭, 서울대 등에서는 intraop endoscopy를 사용하기도 합니다. 수술 일주일 전 clipping을 한다면 hemoclip 2개를 적용.

(3) 종양의 위치에 따라 내시경 marking 방법이 다른가? 중간에 있으며 proximal과 distal에 clipping을 하고 있습니다. Pylorus preserving gastrectomy를 하는 경우가 있기 때문입니다.

(4) AGC에도 내시경 marking이 필요한가?

(5) 내시경 marking을 시행하는 시기는 언제나 적당한가?

(6) 내시경 marking의 향후 전망은?

2) 위암 수술 후 추적 내시경 - 얼마 간격으로 언제까지? - 가톨릭의대 이한홍

(1) 포함해야 할 관찰 부위

(2) 생검의 기준? 추가 검사?

(3) 간격, 기간?

RGB classificaiton (Kubo. Gastric cancer 2002)

내시경 열심히 받을 때 예후가 좋다.

질문; 카톨릭 병원에서는 어떻게 외과에서 내시경을 하게 되셨습니까?
답변; 20년 전 외과에서 연구비로 내시경 system을 한 대 구입하여 시작하였고, 수술이 바쁘기 때문에 내시경 검사실 하나를 운영하기가 쉽지 않았지만 현재는 어느 정도 정착되었습니다. 대장도 그렇게 하고 있습니다.

질문; subtotal gastrectomy라는 이름이지만 실제 잘리는 범위는 60%에서 90%까지 다양한 것 같습니다. 10-20% 남기느니 차라리 다 자르는 것은 어떤가 싶어 문의드립니다.

* 참고: EndoTODAY 잔위암

송교영 선생님 comment: 외과의사의 입장에서는 원경 촬영이 필요합니다. Sentinel node navigation surgery 등에서도 내시경 의사의 도움이 필요합니다. 수술 후 내시경을 받고 enteritis 증상을 호소하는 분이 많습니다.

© 일원내시경교실 바른내시경연구소 이준행. EndoTODAY Endoscopy Learning Center. Lee Jun Haeng.