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[Cowden syndrome]

Cowden syndrome은 EndoTODAY와 인연이 깊습니다. 2010년 EndoTODAY를 mobile version으로 개편할 때 첫 mobile format EndoTODAY 증례가 Cowden syndrome이었습니다. 혈관질환이나 피부질환을 가진 분이 뒤늦게 Cowden syndrome으로 진단되고 놀라서 큰 병원을 찾는 경우가 있습니다. 이 질환의 핵심은 암검진입니다. 상세한 내용은 아래를 참고하시기 바랍니다.

PPT PDF 2.3M


1. Cowden syndrome이란?

Cowden syndrome은 환자 이름을 딴 질병명입니다. 처음 기술된 환자가 Cowden 씨였습니다 (Lloyd KM. Ann Intern Med 1963). Cowden syndrome은 피부, 구강 점막의 병변을 특징으로 하고 소화관에 polyposis를 일으킵니다. 여러 장기에 hamartoma를 동반합니다.

Cowden syndrome is a hereditary condition which causes multiple types of benign tissue overgrowth (called hamartomas) and a risk of breast, thyroid, and uterine cancers. The most consistent features of CS are small flesh-colored bumps on the skin involving a hair follicle (trichilemmomas) and small wart-like growths (papillomatous papules) on the face, hands and mouth. CS is also often associated with a large head size (macrocephaly) and hamartomatous polyps of the small and large intestine. Thyroid adenomas, goiter, and nodules are also seen at increased frequency. Women are at increased risk for benign breast conditions, such as ductal hyperplasia, papillomatosis, fibrocystic breast disease, or fibroadenomas. Less commonly seen are benign fatty tumors (lipomas), blood vessel growths (hemangiomas), and other changes. (University of Iowa)

Cowden syndrome과 비슷한 몇 개의 질병명이 있는데 모두 PTEN 유전자 이상과 관련되어 있어서 최근에는 한 질환의 다른 spectrum으로 보는 경향이 있습니다. PTEN harmatoma tumor syndrome으로 부릅니다. 그 임상적 특징은 아래와 같습니다.

Non-malignant features of Cowden syndrome

Cowden syndrome에 대한 최근 리뷰를 소개합니다. 제목이 Cowden syndrome: Recognizing and managing a not-so-rare hereditary cancer syndrome입니다. 드물기는 한데 그렇다고 아주 드물지도 않은 질환입니다.

약 절반은 부모로부터 물려받고 약 절반은 sporadic입니다. Autosomal dominant로 유전되므로 자녀의 절반도 같은 질환을 가집니다. 따라서 유전학적 검사와 상담, 그리고 가족에 대한 screening이 필요합니다.

소화기내과 의사인 필자는 Cowden syndrome의 암발생 위험에 관심을 가지고 있지만 암 이외에도 아래와 같은 신경, 피부 질환 등이 Cowden syndrome의 중요 특징입니다.

- Macrocephaly (larger-than-average head size)
- Trichilemmomas (benign skin lesions, skin tags) and papillomatous papules (raised areas on the skin)
- Learning disabilities and/or autism
- Development of lipomas (benign tumors of fatty tissue), intestinal polyps, and uterine fibroids (benign tumors of the uterus)


trichilemmomas


2. Cowden syndrome의 유전자 변이

PTEN is a tumor suppressor gene located on chromosome 10q23.3. It encodes a phosphatase that influences the cell cycle, causing G1 arrest and apoptosis.


[Cowden syndrome이 의심되는데 유전자 변이가 확인되지 않으면?]

PTEN 유전자 검사를 하면 대부분 이상이 확인됩니다. 간혹 PTEN 유전자 변이가 확인되지 않더라도 아래와 같은 임상적 특성이 있으면 Cowden syndrome에 준하여 관리하면 됩니다.


3. Cowden syndrome 환자의 악성질환 screening

Cowden syndrome에서는 다양한 악성질환이 발생할 수 있습니다.

Cowden syndrome 환자에서 발생한 신장암

Cowden syndrome 환자 관리의 핵심은 다양한 암에 대한 검진과 적절한

Link

Cowden syndrome 환자의 악성질환 조기진단을 위한 검진 지침입니다.


4. 내시경 소견

[증례 1]

2010년 9월 9일 EndoTODAY를 모바일로 개편한 후 첫 자료가 Cowden's disease (EndoTODAY 20100909)였습니다. 아래에 옮깁니다.

용종증(polyposis)는 선종성 용종증과 비선종성 용종증으로 나누어집니다. 비선종성 용종증의 대표는 그 유명한 Peutz-Jeghers syndrome이지요. Cowden’s disease, Bannayan-Ruvalcabe-Riley syndrome, hereditary mixed polyposis syndrome, intestinal ganglioneuromatosis and neurofibromatosis, Devon family syndrome, Basal cell nevus syndrome등도 모두 비선종성 용종증입니다.

40대 여성이 최근 발견된 위와 장의 nonadenomatous polyposis로 의뢰되었습니다. 환자는 갑상선암, 유방암, 자궁암으로 수술받은 과거력이 있었습니다. 얼굴과 목에 태어날 때부터 쥐젖이 있었다고 하며, 손발에 물집양 병변이 있었습니다. 이 모든 소견은 PTEN 유전자의 돌연변이에 의한 autosomal dominant 질환인 Cowden's disease에 합당한 소견입니다. 위에는 매우 많은 sessile polyp이 있었으며 조직검사는 hyperplastic polyp으로 보고되었습니다.

PTEN 유전자의 돌연변이가 발견되었습니다. PTEN 유전자 5번째 exon에서 395번째 염기서열이 G에서 A로 치환됨에 따라 129번째 아미노산이 Gly에서 Arg으로 바뀌는 missense variation이 발견된 것입니다.

이 환자의 대장내시경에서 매우 많은 용종이 발견되었습니다. 조직검사는 inflammatory fibrinoid polyp으로 보고되었습니다. 위와 달리 대장 용종들은 크기 차이가 심했는데 이 점이 일반적인 소견인지 아니면 이 환자의 특별한 소견인지 저도 잘 모릅니다.


[증례 2]

Gastric hamartomatoous polyps

Colonic inflammatory polyps


[증례 3] 유전학적 confirm은 되지 않음.

Gastroduodenal hamartomatous polyposis


Cowden syndrome을 의심할 수 있는 좋은 hint 중 하나는 유난히 심한 식도 glycogen acanthosis입니다.


5. Vascular abnormality

AVMs and haemangiomas are not widely recognised features of Cowden syndrome.

Imaging of the gluteal arteriovenous malformation (AVM) in case 1. All views are in anterior-posterior orientation. (A) Angiogram of the distal aorta and iliac vessels showing the dilated left common iliac and left internal iliac arteries. (B) Computed tomographic angiogram showing a large AVM arising from the left superior gluteal artery and extending through the sciatic notch into the left buttock. (C) A reconstructed rendered surface angiogram showing the AVM arising from the left superior gluteal artery. (J Med Genetics 42(8))

Vascular anomalies in patients with a PTEN mutation are typically multifocal intramuscular combinations of fast-flow channels and ectopic fat. Cerebral DVAs (developmental venous anolamies) are very common. PTEN mutational analysis should be considered for all macrocephalic patients with fast-flow vascular anomalies or multiple intracranial DVAs. (Tan WH. J Med Genet 2007)

(A) Dural arteriovenous (AV) fistula (patient 23); (B, C) gadolinium-enhanced T1-weighted MRI of the brain showing developmental venous anomalies (arrows). (D, E) Aangiography of (D) patient 11 with paraspinal and (E) patient 15 with right lower limb arteriolovenous malformations, showing disproportionate venous ectasia, typical of PTEN lesions. (Tan WH. J Med Genet 2007)

Monitoring for vascular anomalies is not currently part of the “standard of care” for these patients.


[코드와 산정특례]

2016년 7월 1일 희귀질환 산정특례 고시

Cowden syndrome은 Q85.84 코드로 산정특례 대상입니다.


[References]

1) EndoTODAY Cowden 병

2) PTEN 유전자 정보

3) 영문 환자 정보
   - MD Anderson Cancer Research Center (PDF)
   - cancer.net
   - University of Iowa

4) Cowden 병의 자연 경과 위와 장 2010. PDF 5.0M (암호 있음)

© 일원내시경교실 바른내시경연구소 이준행. EndoTODAY Endoscopy Learning Center. Lee Jun Haeng