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[위암 분화도에 대하여]

1. 우리나라 소화기 병리의사들이 undifferentiated carcinoma라는 용어를 사용하는 방법 - 정확히 WHO 기준에 따르고 있습니다.

2014년 현재까지 우리나라 위암병리판독의 기준으로 간주되는 2005년 대한병리학회 소화기병리학연구회의 위암 병리보고서 기재사항 표준화 (PDF 0.3M)에는 (1) 위암의 histologic type은 2000년 WHO 분류를 따름, (2) 두 가지 이상의 분화도가 섞여 나올 때는 간질을 제외한 암세포의 면적이 가장 많은 유형으로 분류함, (3) 선구조나 편평상피 분화가 없는 경우에는 undifferentiated carcinoma로 분류함을 명확히 밝히고 있습니다 (아래 그림 참조).


2. 일본위암분류 (1998, 2nd English Edition)에 언급된 내용

유명한 일본위암분류(1998)에 따르면 일본에서 외과의사들이 이해하는 위암의 조직학적 분류는 아래 그림과 같습니다. "The histological classification should be based on the prominant pattern of tumor"라고 언급하고 있습니다. 여기서 "prominant"는 우리나라 위암 병리보고서 기재사항 표준화(2005)에서 언급한 "암세포의 면적이 가장 많은 유형"과 비슷한 의미로 생각됩니다.


3. 2014 위암진료권고안

우리나라에서 최초로 시도된 다학제 위암진료권고안(제가 간사로 참여하였습니다)에서는 (1) 선구조를 만드는 면적이 95% 초과하면 고분화형, (2) 선구조를 만드는 면적이 50-95%면 중분화형, (3) 선구조를 만드는 면적이 49%이하면 저분화형으로 언급하고 있습니다.


4. 관찰자간 차이

Histological classification of gastric adenocarcinoma for epidemiological research: concordance between pathologists. Shibata et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001

Two pathologists, each blinded to the other's assessment, reviewed H&E-stained slides of gastric tumor... Concordance for tumor grade was 87%, with a kappa coefficient of 0.72 (95% confidence interval, 0.57-0.87).

Diagnosis of gastric epithelial neoplasia: Dilemma for Korean pathologists. Kim JM et al. World J Gastroenterol 2011 (PDF)

Korean pathologists experience much difficulty making a diagnosis because we are influenced by Japanese pathologists as well as Western medicine. Japan is geographically close to Korea, and academic exchanges are active. Additionally, Korean doctors are familiar with Western style medical terminology. As a result, the terminology, definitions, and diagnostic criteria for gastric intraepithelial neoplasia are very heterogeneous in Korea.


5. 조직검사와 수술 후 병리결과의 분화도 차이

Differences between biopsy- or specimen-related Lauren and World Health Organization classification in gastric cancer. Flucke, et al. World J Surg 2002

Out of 48 tumors with preoperative diagnosis of an intestinal type, 10 tumors (20.8%) exhibited a diffuse growth pattern in the gastrectomy specimens; and 16% of the cases showed a disagreement of the pre- and postoperative histopathological type according to the WHO classification.


6. Immunohistochemistry는 도움이 되는가?

Expression of E-cadherin, beta-catenin, CD44s and CD44v6 in gastric adenocarcinoma: relationship with lymph node metastasis. Joo et al. Anticancer Res 2003

Expressions of CD44s and CD44v6 play an important role in tumor progression; especially, CD44v6 expression may be a useful predictor of lymph node metastasis, while the expressions of E-cadherin and beta-catenin complex are more probably related to tumor morphology than to tumor progression.


7. 조직검사로 수술 후 depth of invasion이나 P/D, SRC를 예측할 수 있는 지표는 없는가?

Poorly differentiated component in gastric pinch biopsies predicts submucosal invasion. Lee SM. Diagn Pathol 2014

Poorly differentiated component and papillary architecture are significant histopathologic predictors of SM invasion in pretreatment gastric biopsies of lesions considered for endoscopic therapy.


8. Histological heterogeneity

This is my conceptual model of histological differentiation of early gastric cancer. There are two dominant types of histology. One is differentiated type, and the other is undifferentiated type. However, there are a lot of cases in the middle. We don’t know exactly how many patients are included in this mixed area.

Usually, the histological grouping is made by the major area of histological differentiation. For example, if 70 percent of area shows undifferentiated histology, we call it undifferentiated type of early gastric cancer like the blue arrow. If 80 percent of area shows undifferentiated histology, we call it differentiated type of early gastric cancer like the red arrow. The concept of histological heterogeneity comes from this area. EGC cases mixed with undifferentiated component less than 50 percent of area can be called as histological heterogeneity. And we evaluated cases in this unique group of patients.


점막하암에서 histological heterogeneity가 있으면 림프절 전이의 위험이 높다는 것은 2001년 동경암센터에서 Mita와 Shimoda (J Gastroenterol)가 발표한 바 있습니다. 당시의 결론은 아래와 같았습니다.

Conclusions: When the extension of endoscopic surgery to differentiated Sm-ca is considered, this therapeutic technique should be limited to the differentiated type of Sm-ca without histological heterogeneity. The Ki-67 labeling index provides useful information for identifying those patients with a high risk of lymph node metastasis.


9. 섞인 것은 순수한 것보다 나쁜가? Risk of lymph node metastasis in cases with histological heterogeneity

ESD 후 병리결과에서 histological heterogeneity가 있다고 나온 경우 수술을 권할 것인가는 논란거리입니다. 일반적으로 점막에 국한되어 있고 complete resection이면 경과관찰을 권합니다. 그러나 submucosal invasion이 있다고 나온 경우는 고려해야 할 것이 많습니다. 병리과 선생님을 찾아가 함께 슬라이드를 보지 않을 수 없는 상황입니다.


C: undifferentiated predominant mixed type, D: undifferentiated type. Undifferentiated-type-predominant mixed type (Type C) were independent risk factor for lymph node metastasis (Hanaoka. Endoscopy 2009;41:427-432)


두번째 패턴이 가장 흔합니다. 그러나 림프절 전이율은 큰 차이가 없습니다. Lymphatic이 있으면 더 나쁘지 않을까 생각됩니다만... 숫자가 적어서 결론을 내리기 어렵습니다. 데이타는 아래 표를 보십시요.


관심있게 봐야 할 부분은 histological type of the invasion front (undifferentiated type)입니다. 가장 깊게 침윤된 부위에 어떤 세포가 있는가에 따라 예후가 달라진다는 것입니다.


강남세브란스병원의 자료입니다. Signet ring cell carcinoma가 섞여 있으면 더 나쁘다는 것입니다. 섞인 것은 순순한 signet ring cell carcinoma보다 나쁩니다 (Huh. J Surg Oncol 2013;107:124-129).


[2014-6-18. 이준행 comment] 6월 18일 아침에 소개한 강남세브란스 병원의 자료에 대하여 김지현 교수님께서 좋은 의견을 보내오셨습니다. 어제 자료를 다시 한번 소개하면서 김지현 교수님의 의견을 붙입니다. 이 부분은 아직 많은 연구가 진행되고 있어서 최종 결론은 불명확합니다. 여하튼 무척 흥미로운 부분이라고 생각합니다.


[2014-6-18. 강남세브란스병원 김지현 교수님 의견] 저희 논문과 관련하여 메일을 드립니다^^ 조기위암을 대상으로 분석하였으며 partly-SRC(signet ring cell histology가 50% 이내로 mix된 경우)가 가장 공격적인 형태였습니다. 즉, partly-SRC는 SRC보다 behavior가 나쁜 것뿐만 아니라 저분화 위선암(poorly differentiated adenocarcinoma)보다도 나쁘게 나왔습니다. 다시 말씀드리면, pure SRC가 조기위암 중에서 가장 덜 공격적인 행태를 보였고, partly-SRC 즉, SRC가 일부 mix된 경우가 가장 공격적인 행태를 보이는 흥미로운 결과였습니다. (Partly-SRC는 mixed histology 혹은 histological heterogeneity와 유사한 개념으로 생각됩니다.)

이 때문에 ESD 적응증을 변경해야 하는지 의문이 있을 수 있습니다. 위암학회 때 발표한 바와 같이 partly-SRC 즉, SRC가 일부 mix된 경우더라도 main histology가 ESD indication을 만족한다면 lymph node metastasis는 없었습니다. 즉, partly-SRC로 인하여 indication을 따로 정할 필요는 없을 것 같습니다.


10. 2014-8-9. 대한헬리코박터상부위장관학회 서머워크샵. 인제대학교 주미. 위암 분화도. 관찰자간 차이 및 시술 전후 차이


PDF 0.3 M


조직검사는 이와 같습니다. 일부만 보고 전체를 알기는 어렵습니다.


ESD 후 병리검사는 다릅니다. 정확히 구분할 수 있습니다.





Word PDF 0.3 M. 2008년 5월 병리의사를 위한 암등록 지침서입니다. 이렇게 언급되고 있습니다. 'Comparable with’, ‘consistent with’, ‘compatible with’, ‘favors’, ‘most likely’, ‘typical of’와 함께 'malignant appearing'과 ‘suggests'도 암진단으로 간주되는 용어로 생각할 수 있다. 가능하면 암으로 의심되는 경우 상기한 용어를 사용하도록 권장하며, 그 이외의 용어에 대해서는 진단한 병리의사와 상의를 할 것을 권장한다.


Open access article (PDF)

주미 교수님께서 소개한 두 자료를 고려할 때 대강 아래와 같이 정리할 수 있을 것 같습니다. Compatible with, probable, suggestive of 등에 대한 영국 병리의사와 우리나라 병리의사 사이의 온도차는 상당히 컸습니다.

용어영국
병리의사
우리나라
병리의사
diagnostic98.4%
consistent with95-98%
indicative of92.1%
typical78-90%
most likely79%
probably75.6%37-53%
compatible with74.3%95-98%
suggestive of69.8%42-45%
favor63-66%
possibility52.9
suspicious
suspected
37-51%


11. 2015-4-3. 위암학회 KINGCA 2015에서 주미 선생님의 강의

인제대 주미 주미 선생님은 histological discrepancy between endoscopic biopsy and surgical/ESD specimen을 강의하셨습니다. 수술/ESD 후 differentiate와 undifferentiated가 바뀌는 빈도는 서울아산병원 연구에서 11.9%, 연세대학교 연구에서 4.4%, 일본 Takao의 연구에서 2.3%였습니다.

주미 선생님은 Histological heterogeneity와 mixed adenocarcinma는 다르다는 점을 지적하셨습니다. 아직 통일된 정의는 아닌 것 같지만... 그 중 mixed type의 림프절 전이가 많다는 점을 지적하셨습니다.

- Histological heterogeneity: morphologi diversity with >= 2 histologic subtypes regardless of their differentiation types

- Mixed adenocarcinoma: a mixture of differentiation type and undifferentiated type histology
(1) Mixed adenocarcinoma comprised od 10.7-44.4% of EGCs and correlated with tumor size, depth of invasion, and lymph node metastasis
(2) In particular, undifferentiated predominant mixed type is a significant risk factor for lymph node metastasis.
(3) Mixed adenocarcinoma is one of major tumor factors contributing histologic discrepancy between endoscopic biopsy and resection specimen.

Floor로부터의 질문에 대하여 삼성서울병원 병리과 김경미 선생님께서 (1) differentiated/undifferentiated 를 예측할 수 있는 면역염색이나 기타 방법은 없다, (2) histological heterogeneity는 submucosal invasion의 중요한 예측인자임을 지적하셨습니다.


99. 질문

1) 우리나라, 일본, WHO의 위암 분화도 판정 기준은 개념상 (definition에서) 차이가 있습니까?

2) 우리나라 병리의사들의 위암 분화도 판정 기준은 개념상 통일되어 있습니까? 실제로는 어떻습니까?

3) 일본 병리의사들의 위암 분화도 판정 기준은 개념상 통일되어 있습니까? 실제로는 어떻습니까?

4) 내시경 조직검사에 대한 위암 분화도 판정의 interobserver variation과 intraobserver variation은 어느 정도입니까?

5) 수술 조직에 대한 위암 분화도 판정의 interobserver variation과 intraobserver variation은 어느 정도입니까?

6) EMR/ESD 조직에 대한 위암 분화도 판정의 interobserver variation과 intraobserver variation은 어느 정도입니까?

7) 위암 조직검사 분화도와 내시경치료 혹은 수술 후 검체에서 분화도가 달라지는 경우는 어느 정도입니까? 특히 W/D 혹은 M/D에서 P/D 혹은 signet ring cell carcinoma로 바뀌는 경우는 어느 정도입니까? 그 반대는 어느 정도 입니까?

8) 우리나라의 다학제 위암진료권고안에서 언급된 "조직형의 분류가 어려운 경우 면역조직화학염색 또는 조직화학염색을 시행하여 도움을 받을 수 있는 경우"는 어느 정도입니까? Tubular adenocarcinoma에서도 그러한 경우는 어느 정도 있습니까?

9) Histological heterogeneity란 어떤 개념입니까? 이것이 조직검사와 치료 후 최종병리결과의 분화도 차이에 미치는 영향은 어떠합니까?

10) 원칙과 실제는 같습니까? 즉 실제 진단과정에서 적용하기가 어려운 원칙은 어떤 것이 있습니까?