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[Dr. Sinn's LiverTODAY 027 - B형 간염 치료. 과거 약제 노출력]

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오늘은 최근에 받은 질문 하나로 시작하겠습니다.

"40세 여성, AST/ALT 90/180, HBeAg/HBeAb (+/+) HBV DNA = 160,000 IU/ml" 6년여전 항바이러스제 복용하다가 자의 중단한 병력이 있음. 정확한 약이름은 기억 못함. 이런 경우 치료 전 내성 검사가 도움이 되나요? 어떤 약제 선택이 도움이 되나요?

내성을 설명하는 가장 멋진 그림은 아래 Paper에 있습니다 (Clavel F. NEJM 2004). 사실 HIV의 내성을 설명하는 그림인데, 개념을 이해하기 좋아서 저는 강의 때 많이 활용하고 있습니다.

경구용 핵산 유사체(nucleot(s)ide analogue, NUC)는 reverse transcriptase에 의해 인식이되어 바이러스의 DNA합성을 방해하게 되어, 바이러스 복제가 억제됩니다.

내성 변이가 발생하면, 여러기전에 의해 NUC는 더이상 reverse transcriptase에 의해 인식이 되지 않아, NUC를 복용 중인데도 바이러스의 복제가 억제되지 않습니다.

이러한 내성 변이는 라미부딘과 같은 경우에는 5년 누적 내성 발생율이 50%가 넘기 때문에, 더이상 초치료로 권고되지 않고 있습니다. B형간염의 경우 내성 발현이 적은 entecavir or tenofovir가 초치료로 선택하도록 권고되고 있습니다.

흥미로운^^ data 하나를 보여 드리겠습니다. 서울대 이정훈, 김윤준 교수님이 보여주신, 우리나라에 매우 중요한 자료입니다 (Antimicrob Agents Chemother. 2014)

Entecavir를 사용한 사람들의 향후 내성 발생율을 보고한 graph입니다. 초치료로 entecavir를 시작한 Group1의 내성 발생률은 알려진대로 매우 적습니다. 잘 알려진 것처럼 과거 lamivudine 내성이 있던 사람은 entecavir 사용시 추후 내성 발생이 높습니다 (group 3). 가장 흥미로운 결과는 Group 2입니다. 내성이 증명된 적은 없는데, lamivudine에 노출된 기왕력이 있는 사람들입니다. 이 분들에서도 유의하게 추후 entecavir 내성 위험이 높았습니다. 이 이유를 다음과 같이 설명해 주시고 있습니다.

HBV may exist in the form of quasispecies in CHB patients (25), and an antiviral-resistant strain(s) sometimes cannot be detected in time due to the limitation of test sensitivity, especially when its proportion is less than 20% in the pool of viral quasispecies (13, 26). The sensitivity of direct sequencing is reported as 43.2% to 66.7% (27,?29). Thus, theoretically, there might have been a small number of LA-resistant strains, although tests failed to detect them at the time of initiating ETV treatment. Once LAM-resistant variants have been developed, they do not disappear but are archived and retained in the virus population (30). During ETV treatment, those inferior LAM-resistant strains would readily become predominant strains by positive selection by ETV, since they are less susceptible to ETV (31, 32). According to the “two-hit” theory, this positive selection of LAM-resistant strains by ETV acts as the first hit, and the second hit of the additional variant in these selected strains could easily occur to establish ETV-R (13). Surprisingly, ETV-R occurred even in a patient who was exposed to LAM for only 2 months. ETV-R developed in patients as long as 6 months after LAM cessation and occurred during more than 33.3 months of ETV treatment in group 2. These findings collectively indicated that a short duration of LAM treatment might be enough to select LAM-resistant strains which could survive even after discontinuation of LAM to affect the long-term efficacy of subsequent antiviral therapy.

이를 그림으로 살펴보면 이렇습니다.

약을 먹다보면 내성이 생깁니다. 전체 proportion에서 비율이 낮으면 내성검사에서는 음성이 나옵니다. 약을 계속 먹다보면 resistant mutation이 dominant가 되면 내성검사에서 양성이 나옵니다. 약을 끊으면 wild type이 빨리 자라서 wild type이 dominant population이 되면 내성검사에서는 음성이 나옵니다. 하지만 LAM에 노출되었던 내성균은, 비슷한 계열 약제를 먹으면 다시 내성균주가 dominant가 되서 추후 치료 실패가 될 가능성이 높습니다.

증례로 돌아와 다시 생각해 봅시다.

- 내성 검사: 도움이 안됩니다. 설사 내성이 있었어도, 지금은 약제를 중단하지 오래 되었다면 wild type이 dominant population이므로, 내성검사에서는 "내성 없음"으로 나옵니다.

- 병력이 약제 선택에 고려해야 하나요? : 네 그렇습니다. 과거의 약제 노출력은 증명된 내성 기왕력이 없어도 약제 선택시 고려해야 합니다. 과거 lamivudine 노출력은 entecavir 선택시 추후 치료실패의 위험이 있습니다. 저는 과거 약제 노출력이 있으면, S/E 우려등으로 tenofovir를 선택하기 어려운 경우를 제외하고는 tenofovir를 먼저 선택하고 있습니다.


[References]

1) EsoTODAY - Esophageal diseases

2) SmallTODAY - Small bowel diseases

3) ColonTODAY - Colorectal diseases

4) Dr. Sinn's LiverTODAY - Liver diseases

© 성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 소화기내과 신동현 (2017-7-7)