웹세미나. EndoTODAY 이준행

[제2회 web-seminar - 위식도역류질환의 진단과 치료 2 - 질문에 대한 답변]

삼성서울병원 파트너즈 센터 주관으로 진행하는 web-seminar에 참여해 주셔서 감사합니다. 4월 7일 web-seminar에서 나왔던 질문에 대한 답변을 정리하였습니다.

* Position statement: 환자마다 상황이 다릅니다. 직접 환자를 보지 않은 상태에서 질문에 답하기는 쉽지 않습니다. 전문가마다 생각이 다르거나, 학문적 근거가 부족한 경우도 많습니다. 여기 제시하는 답변은 저의 개인의견입니다. 병원이나 학계의 공식 입장과 다를 수 있습니다. 최종 판단은 여러 선생님들께서 나름대로의 판단과 경험, 그리고 학문적 근거에 따라주시기 바랍니다. 감사합니다.

Q. ACE inhibitor를 사용하지 않고 chronic sinusitis가 없는 만성 기침 환자에서 GERD와 호흡기질환 (asthma or eosinophilic bronchitis)을 어떻게 감별하시는지요?

A. 어려운 질문입니다. 호흡기 내과에서 호흡기 질환의 가능성이 낮은 것으로 평가된 후 제게 의뢰되는 경우가 많습니다. 전형적인 GERD 증상이 있으면 PPI를 투약하고 그렇지 않으면 24시간 pH 검사 혹은 PPI test를 해 볼 수 있다고 생각합니다.

천식 환자 중 아래 증상이 있으면 GERD를 의심해 보십시오.
1) 성인에서 시작된 천식
2) 천식의 가족력이 없는 경우
3) 천식이 있기 전에 역류 증상이 선행된 경우
4) 식후에 wheezing이 심해질 때
5) 야간에 기침이나 wheezing이 있을 때
6) Thophylline이나 beta-2 차단제에 의해서 악화되는 천식

Q. Refractory GERD에서 어떤 경우 achalasia를 의심하시는지요?

A. Dysphagia 증상여부가 가장 중요합니다. 물론 GERD에서도 식사 초기의 가벼운 dysphagia는 가능합니다. 내시경 소견도 중요합니다. Mucosal break가 없고, hiatal hernia도 없고, LES tone이 정상 혹은 다소 높아보이는 경우에 의심할 수 있습니다. 비교적 젊은 나이에 발생한 refractory GERD에서도 한번쯤achalasia를 의심해 보아야 합니다. Barium esophagography를 권합니다.

Q. GERD의 비전형적인 증상으로 어깨나 가슴부위 근육통증도 가능합니까? PPI 투여 후 호전되었다는 환자가 있는데요.

A. 금시초문입니다. 아마 아닐 것 같습니다. 저절로 좋아진 것이라고 추정합니다. PPI와 무관하게.

Q. PPI는 식후에도 복용할 수 있습니까? 취침 전에 복용하면 효과는 있습니까? 최근 반감기가 긴 PPI (dexlansoprazole)가 발매되었는데 유용성이 있습니까?

A. 매우 중요한 질문입니다. 그런데 답은 명확하지 않습니다. 과거에는 식전에 먹는 것을 중요시 했는데 최근에는 그렇지 않다는 주장도 있기 때문입니다.

2015년 4월 10일 한 제약회사 PM에게 한 질문을 보냈고 며칠 후 받은 답변을 소개합니다.

Q. (이준행) PPI는 식전에 먹는 약입니다. 그런데 식후에 Nexium을 먹으면 어느 정도 흡수되는지 자료를 가지고 있으면 부탁드립니다.
A. (회사 PM) 지금까지 진행된 연구에 의하면, 식후 복용 시 흡수율이 약간 저해되긴 하지만, intragastric pH control에는 변화가 없다고 되어 있습니다. 2014년에 update된 Nexium monograph에는 아래와 같이 표시되어 있습니다.
Drug-Food Interactions: Food intake delays and decreases the absorption of esomeprazole although this has no significant influence on the effect of esomeprazole on intragastric acidity.
관련 논문: The effect of the area under the plasma concentration vs time curve and the maximum plasma concentration of esomeprazole on intragastric pH (Junghard. Eur J Clin Pharmacol. 2002)"

회사에서 제시한 자료 (Eur J Clin Pharmacol. 2002)의 결론은 다음과 같았습니다. "The reduced AUC after food intake is compensated by a prolonged time period with quantifiable plasma concentrations, which explains the lack of influence of food intake on %pH>4." 즉 식후에 esomeprazole을 먹으면 peak plasma concentration이 늦게 나타나고 AUC (area under curve) 값도 낮지만 quantifiable plasma concentration의 지속시간이 길어지면서 pH 4 이상인 시간은 차이가 없다는 설명입니다. 즉 식후에 먹어도 별 상관이 없다는 의미로 해석됩니다.

Day 1과 day 5 모두 식후에 peak가 낮아지고 AUC가 작아집니다.

파란색 줄 부위를 주목하십시요. pH 4 이상 시간은 차이가 없습니다.

Refractory GERD에 대한 강의에서는 항상 공복에 약을 먹지 않는 환자 이야기가 나옵니다. 공복에 PPI를 먹지 않고 여느 약처럼 식후에 약을 먹는 사람이 절반까지 된다는 자료도 있습니다. 그런데 PPI의 복약 시간이 중요하다는 주장의 근거는 약합니다. 몇 가지 이유가 있습니다. (1) 식후에 PPI를 먹었다는 이유로 refractory GERD로 간주된 환자에서 PPI 복약시간을 식전으로 바꾼 후 증상 변화를 분석한 좋은 연구를 본 기억이 없습니다. 연구를 하지 않았던 것일까요? 아니면 negative study여서 출판이 되지 않은 것일까요? (2) 개인적으로는 복약시간을 식후에서 식전으로 바꾼 후 증상이 현저하게 좋아진 환자를 경험한 적이 없습니다. 기껏해야 애매한 정도였습니다. (3) 위에 소개한 자료 (Eur J Clin Pharmacol. 2002)처럼 PPI 복약 시간에 따른 위내 pH 차이가 없다면 증상개선 효과도 차이가 없을 수 있습니다.

저는 PPI를 공복에 먹는 것이 정말로 중요한지 약간의 의문을 가지고 있습니다. 다만 약전에 식전에 먹도록 되어 있고, 전문가들도 대강 식전을 권하고 있으므로 환자에게 식전에 드시도록 처방하고 있을 뿐입니다. 간혹 식후에 먹으면 어떻게 되는가 물어오는 환자가 있습니다. "가능하면 식전에 드시고 만약 식후에 드셔도 증상이 잘 조절되면 그대로 하셔도 좋을 것 같습니다."라고 답하고 있습니다. 증상만 좋아지면 그만이니까요.

관련된 이슈가 있습니다. Helicobacter 제균치료 때 PPI를 공복에 투약해야 하는지, 아니면 다른 약과 함께 식후에 투약해도 좋은지에 대한 궁금증입니다. 일전에 helicobacter.html (질문 7)에서 상세히 논한 바 있듯이 식후에 다른 항생제와 함께 복용해도 무방하다는 것이 일반적인 의견입니다.

최근 발매된 dexlansoprazole은 한 capsule에 두 가지 다른 형태의 granule이 있어서 혈중농도가 dual peak를 보이고 plasma half-life가 길다는 점이 marketing point인 것 같습니다. 그런데 plasma half-life가 길다고 약효가 좋을지는 잘 모르겠습니다. 개인적인 임상 경험이 거의 없어서 보다 자세한 답변은 드릴 수 없는 상태입니다.

빨리 흡수되는 토끼와 천천히 흡수되는 거북이라는 설정이 재미있습니다.

Dual peak를 보이고 detectable plasma concentration을 보이는 시간이 길다는 것은 사실인 것 같습니다.

Q. PPI를 먹는 환자들이 약을 끊으면 2-3일 내에 다시 증상이 생긴다고 합니다. PPI를 중단하기 위해 어떤 방법을 사용하지는지 궁금합니다.

A. GERD는 치료하는 병이라기보다는 관리하는 병입니다. PPI에 반응이 좋은 환자라도 약을 끊으면 이내 증상이 발생하기 때문입니다. 비약물요법의 효과는 제한적입니다. On demand therapy를 하는 환자들의 경우를 보더라도 PPI를 끊으면 이내 증상이 발생하기 때문에 일주일에 평균 2번 정도 PPI를 드시게 됩니다.

GERD 환자가 비약물요법을 통하여 PPI를 끊게 되면 좋겠지만 그럴 경우는 많지 않습니다. 증상이 없으면서 약을 최소한으로 쓰도록 PPI 투약 전략을 잘 잡는 것이 중요합니다. 이런 관점에서 저는 every other day로 투약하는 것을 좋아합니다. Threshold therapy라고 합니다. Threshold therapy는 아래와 같이 하는 것입니다 (Zancy. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:1299-312).

i) For 'threshold' therapy, patients gradually increase the interval between medications (for example, to every second or third day) as long as symptoms do not recur.
ii) The patient titrates the medication down to a frequency that still maintains adequate control of symptoms.
iii)This is different from on-demand therapy where each time the patient waits for recurrence of symptoms.

Q. Standard dose와 half dose를 두 번 주는 것의 효과는 많이 다른지 궁금합니다.

A. 약리학적으로 peak가 중요한 약은 많은 양을 한꺼번에 투약하는 것이 좋습니다. 대부분의 항생제가 그렇습니다. Cephalosporin을 하루 한번 IV로 투여하는 것은 이 때문입니다.

약리학적으로 AUC (area under curve)가 중요한 약은 여러번 나눠 주는 것이 좋을 수 있습니다. 물론 약을 여러번 먹는 불편감과 약리학적 이득의 균형을 고려해야 합니다. PPI는 AUC가 중요한 약이지만, 하루 한번 복용해도 24시간 이상 약효가 지속됩니다. 따라서 하루 한번 투약이 표준입니다. Half dose를 하루 두번 복용하면 위산억제효과는 조금 더 좋겠지만 무척 불편할 것입니다. 게다가 half dose PPI를 하루 두번으로 처방하는 것은 허용되지 않고 있습니다. 불법입니다. 하고 싶어도 할 수 없습니다.

Q. GERD 치료 알고리듬에 PPI twice daily 부분이 있습니다. PPI twice daily하고 PPI를 AM time에 한 번 쓰고 Bed time에 H2RA를 주는 것 중 어느 것이 더 좋을까요?

A. 위산분비를 억제한다는 측면에서는 PPI twice daily가 '아침 PPI + bed time H2RA'보다 우수할 것입니다. 증상 개선을 억제할 최소한의 약제만 쓴다는 이유에서 '아침 PPI + bed time H2RA'를 써 보고 반응이 충분치 않으면 PPI twice daily로 올린다는 전략을 생각할 수 있습니다. 그런데 우리나라에서는 PPI twice daily 처방이 불가능한 상황인지라 '아침 PPI + bed time H2RA' 처방이 종종 이용되고 있습니다.

Q. 치료 알고리듬에 baclofen이 있는데 이 약은 근이완제로 알고 있는데 이것을 사용한 경험이 있으신지 궁금합니다. 환절기 건강 조심하시고 안녕히 계십시요.

A. GERD의 발생 기전에 transient LES relaxation이라는 것이 있습니다. 이를 억제하는 약이 baclofen입니다. 부작용이 많고 효과는 별로인지라 거의 사용되는 예가 없는 것으로 알고 있습니다. 저는 한번도 써 본 적이 없습니다. 논문 몇개를 보았지만 효과에 대한 확신이 생기지 않았습니다.

Q. 전형적인 GERD 환자에서 standard dose PPI 사용에도 효과가 없는 경우 추가할 수 있는 약제나 주로 쓰는 약이 있는지요?

A. 저는 refractory GERD에서는 우선 진단이 틀리지 않았는지 의심해봅니다. 진단에 문제가 없다면 (1) 다른 종류의 PPI로 바꿔봅니다. (2) 일시적으로 PPI를 하루 두번 드시도록 권해봅니다. (3) diazepam을 소량 추가합니다. Prokinetics는 거의 쓰지 않고 있습니다.

Q. 역류성 식도염 환자 중 더부룩함, 신물, 언친 느낌, 작열감을 비롯한 통증 등이 전혀 없이 목의 이물감 등 후두염 증상으로만 오는 경우가 몇 %나 되는가요? 요새 목의 이물감에 역류성 식도염 진단이 약간 남발되는 것 같은 느낌도 있어서 질문드립니다.

A. 매우 좋은 질문입니다. 약간이 아닙니다. 엄청 많이 남발되고 있습니다. 이로 인한 불필요한 투약도 이루 말할 수 없습니다. 목의 이물감 단독 증상으로 나오는 GERD는 매우 드문 것 같습니다. 혹시 24시간 pH 검사에서 비정상 결과가 나오더라도 PPI에 반응이 있을 확률은 낮을 것 같습니다.

전형적인 증상이 없는 목의 이물감은 PPI로 조절되지 않는 것 같습니다. 기껏해야 placebo 효과일 것입니다. 고용량을 장기간 사용하면 도움이 된다는 과거의 연구들은 별로 신뢰하지 않고 있습니다.

Q. 비전형적인 위식도역류질환 증상, 특히 목의 이물감은 PPI를 써도 효과가 확실하지 않은 경우가 많습니다. 이런 경우 교수님께서는 PPI 용량과 사용기간을 어떻게 처방하는지 궁금합니다.

A. 앞서 말씀드렸습니다만...... 전형적인 증상이 없는 목의 이물감은 PPI로 조절되지 않는 것 같습니다. 기껏해야 placebo 효과일 것입니다. 고용량을 장기간 사용하면 도움이 된다는 과거의 연구들은 별로 신뢰하지 않고 있습니다.

Q. Clopidogrel의 GI event를 감소시키는 목적으로 PPI를 사용할 때 standard dose와 half dose 간의 차이가 있는지요?

A. 엄밀한 비교임상은 없는 것 같습니다. 저는 보통 half dose를 쓰고 있습니다.

Q. Warfarin을 쓰고 있는 환자에서 PPI 종류에 따라서 임상적인 의미나 주의할 점이 있습니까?

A. PPI가 꼭 필요하면 투여해야 하겠지만, 간혹 prothrombin time을 측정해야 합니다. 아래 표에 의거하여 저는 주로 pantoprazole을 선택하고 있습니다.

Q. PPI와 철분제를 같이 투여할 때 교수님은 어떻게 처방하십니까?

A. PPI를 장기 사용하면 철분 흡수가 저해된다는 일부 연구가 있으나 그다지 신뢰하기는 어렵습니다 (링크). 음식물의 Fe³⁺가 흡수되기 위해서는 Fe ²⁺로 바뀌어야 하는데 이 과정에서 위산이 필요합니다. 그러나 철분약의 Fe ²⁺성분은 그대로 흡수될 수 있어서 PPI로부터의 영향은 적을 것 같습니다. 저는 철분약과 PPI의 상호작용은 별로 고려하지 않고 그냥 처방하고 있습니다.

Nonheme iron (ferric, Fe³⁺) constitutes the majority of dietary iron consumed. To be absorbed by duodenal enterocytes, this iron subsequently must undergo a reduction into the ferrous state (Fe ²⁺), mediated by hydrochloric acid released from the stomach. In vivo data have shown that this absorption is related directly to the release of ferric iron by gastric juice. There also is evidence suggesting that this process is related more specifically to the vitamin C released in gastric secretions, which acts as a reducing agent and prevents the formation of insoluble compounds. Although there is concern regarding evidence that PPIs may reduce the bioavailability of ingested vitamin C, long-term follow-up evaluation of patients taking chronic daily PPIs for up to 7 years has not shown iron absorption to be clinically apparent. Further, most cases of iron malabsorption can be managed clinically with the use of medicinal iron supplements that are absorbed independent of gastric acid and vitamin C. (Medscape 링크)

Q. Acid pocket은 위의 위치 때문에, 음식물이 GE junction까지 차지 않기 때문에 형성되는 것인가요?

A. Acid pocket이 생기는 기전은 명확하지 않습니다. 식이 후 fundus가 이완되고 위에서 음식이 섞이는 복잡한 과정의 결과일 것입니다.

Glasgow의 Fletcher와 McColl 등은 pH probe pull-through technique을 이용하여 식후 위의 전반적인 pH가 4.7까지 높아지지만, 위식도접합부 직하부에 약 2 cm 정도는 pH가 1.6정도로 낮게 유지되는 부위가 있다고 보고하면서 이를 acid pocket으로 명명하였습니다. 이후 같은 연구자들은 high resoluation pH-meter를 이용하여 acid pocket이 식후 14분 부터 관찰되기 시작하여 약 90분 정도 지속됨을 보여주었습니다. 식후 위식도접합부 직하부에 pH가 낮은 액체가 모여있기 때문에 TLESR은 산역류를 일으킬 수 있는 것입니다.

Q. 현재의 보험 규정에 따르면 최초 역류성 식도염 진단 후 PPI 장기 처방이 얼마나 가능하고 추가 내시경 검사는 언제 해야 합니까?

A. 관련 규정을 정확히 알지 못합니다. 죄송합니다. 다만 증상이 있는 경우 지속적으로 사용할 수 있는 것으로 압니다. 의무기록을 정확히 남겨두는 것이 좋을 것 같습니다.

Q. GERD 질문은 아닙니다만, esophageal diverticulum with food stasis 환자에서 구취/심한 트림 냄새 등의 증상 개선을 위해 도움될 약이 있을지요?

A. 없습니다. 증상을 동반한 식도게실은 endoscopic diverticular septal dissection 혹은 surgical diverticulectomy 등이 필요합니다. 약물치료의 대상은 아니고 내시경적 혹은 외과적 치료대상이라는 의미입니다. zenker.html을 참고하시기 바랍니다.

보여드린 증례 중 total gastrectomy 후 빠른 시간에 vitamin B12 deficiency를 보인 환자가 있었습니다. 이 증례에 대하여 김진용 선생님께서 아래와 같은 comment를 보내주셨습니다. 감사합니다.

"잠시 찾아보니 total gastrectomy 후 vitamin B12 deficiency 까지의 median time은 15개월로 되어 있습니다. 4년 후에는 total gastrectomy의 100%, distal gastrectomy의 16%에서 vitamin B12 deficiency가 생긴다고 합니다."