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[StomachTODAY 041. Immune checkpoint inhibitor-induced hemorrhagic gastritis / colitis]

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Immune checkpoint inhibitors는 폐암, 악성 흑색종 등 다양한 악성질환에서 사용됩니다. 아래 그림에서 보이는 바와 같이 크게 세개의 target molecule이 있습니다.

source: The Pharmaceutical Journal 2018
The T-cell receptor binds to an antigen found on the major histocompatibility complex on the surface of the cancer cell.
1) This is a stimulatory response and activates T cells to remove pathogens or cancer cells (shown as the positive circles). A co-stimulatory receptor also exists (CD28), which binds to a ligand (CD80). This results in an increased immune response toward the cancer cell
2) CTLA-4 has a stronger affinity to CD80 and so competes with the co-stimulatory pathway to inhibit the response and ‘switch it off’
3) When a strong TCR stimulus exists, the inhibitor molecule CTLA-4 is upregulated and transported to the surface of the cell; a similar process occurs with PD-1
4) The checkpoint inhibitors act by blocking the inhibitory response by targeting CTLA-4, PD-1 or the ligand PD-L1.

면역기능에 작용하는 약이므로 면역과 관련된 부작용이 여러 장기에서 발생할 수 있습니다. 한 가지 약을 쓸 때에도 발생할 수 있지만 기전이 다른 두 개의 checkpoint inhibitor를 쓰면 심한 부작용이 발생하기 쉽습니다. 대장염, 피부 발진, 갑상선 기능저하증 등이 흔하지만 출혈성 위염도 가능합니다. 조직검사에서는 lymphocytic 혹은 eosinophilic gastritis의 양상을 보입니다. 크론병 비슷한 양상을 보일 수 있습니다.

Journal of Rheumatic Diseases 2019

약물역학위해관리학회지 2019 (한림대 장승훈)의 일부를 옮깁니다.

PD-1/PD-L1 억제제 투여 후 경증 설사가 발생하는 경우는 6-8%로 빈번하지만 중증 대장염을 유발하는 경우는 0.6%로 매우 드물다. CTLA-4 억제제에 의한 장염의 발생률은 12.2%로 PD-1/PD-L1 억제제보다 많이 발생하고 CTCAE 3-4등급의 장염도 10.4%나 되는데, 양상이 크론병과는 상당히 이질적이고 궤양성 대장염과 더 유사하지만 약물에 의하여 발생한 대장염 환자의 약 25%가 소장 전반에도 염증이 발생한다는 것은 궤양성 대장염과 다른 점이다. PD-1/PD-L1 억제제에 의한 대장염은 언제든 발생할 수 있으나 치료 시작 후 수 개월 이후에 나타나는 경우가 많으나, CTLA-4 억제제인 경우는 두 번째나 세 번째 투여할 때 나타나는 경우가 많다. 항암제에 의한 대장염은 감염성 대장염과 감별이 필요하다. 경증 설사인 경우 항암제 치료를 지속하면서 적절한 대증요법을 시행하는데 2주 이상 증상이 지속되는 경우에는 항암치료를 중단하고 저용량의 스테로이드를 투여할 수 있으며, 3일간 증상 호전이 없거나 악화되면 고용량 스테로이드를 투여하며 이것에도 불응하는 경우에는 TNF-alpha 억제제인 infliximab 투여를 고려한다. 하루 4-6회 설사를 하는 중등증 대장염 증상을 보이는 경우에는 면역관문 억제제 투여를 중단하고 대증요법과 환자의 반응 을 관찰하며 저용량 스테로이드, 고용량 스테로이드, infliximab 투여로 순차적으로 치료 단계를 상향한다. 증상이 회복 되면 PD-1/PD-L1 억제제는 재투여 가능하나 CTLA-4 억제제는 영구 중단을 고려해야 한다. 하루 7회 이상의 설사, 심한 복통을 호소하는 중증 대장염이 발생한 경우에는 즉각 항암제 투여를 중지하고 대증요법과 고용량 스테로이드를 투여해야 한다. 이에 불응하면 infliximab을 추가하고 회복 후에도 항암치료의 재개는 불가능하다.

아래 환자는 전형적인 checkpoint inhibitor-induced hemorrhagic gastritis의 내시경 소견입니다. 폐암으로 programmed cell death-1 inhibitor pembrolizumab을 사용하던 분입니다. 구역과 속쓰림의 증상이었고 내시경에서는 diffuse한 부종, 발적, friability 등이 보입니다. 저는 가급적 출혈성 위염이라는 용어를 쓰지 말자고 주장하고 있습니다만, checkpoint inhibitor와 관련된 이러한 상황에서는 출혈성 위염이라는 용어가 적합하다고 생각합니다.

출혈성 위염 양상이므로 조직검사가 무서울 수 있습니다. 그러나 이런 경우의 출혈은 peptic ulcer with exposed vessel이나 Dieulafoy ulcer와는 다른 상황입니다. 염증이 있는 점막에서 oozing 되는 양상입니다. 따라서 조직검사를 한다고 대량 출혈이 발생할 확률은 높지 않습니다. 조직학적 증거를 가지고 진단하기 위해서 가급적 2개 정도의 조직검사를 하실 것을 권합니다. Checkpoint inhibitor를 사용하는 환자의 출혈성 위염은 조직검사 합병증 위험보다 정확한 확진이 중요한 상황이니까요.

여자 62세 (2019)

치료는 steroid이며 호전이 없으면 infliximab을 투여합니다.


Immune checkpoint inhibitor (Pembrolizumab)를 쓰면 CMV가 activation되어 CMV gastritis가 심하게 올 수 있습니다.

CMV gastritis due to immune checkpoint inhibitor.

흥미로운 그림입니다.

CMV에 대한 치료를 시작하며 immune checkpoint inhibitor (Pembrolizumab)도 끊었습니다. 점차 호전되었습니다. 상세한 설명은 아래 동영상을 참고하시기 바랍니다.

2020-6-13 EndoTODAY on Air (EoA) YouTube 실시간 강의

* 참고: Lymphocytic Gastritis Induced by Pembrolizumab in a Patient With Metastatic Melanoma

* 참고: Morphological Spectrum of Immune Check-Point Inhibitor Therapy-Associated Gastritis


Immune checkpoint inhibitor-associated colitis 증례입니다.

HCC

Esophageal cancer

2020년 7월 2일 내시경 집담회에서 임상강사 권태진 선생님께서 정리한 내용입니다.

ACG Virtual Grand Round 슬라이드에도 해당 내용이 있어서 소개합니다. 좌측 상단 사진과 설명입니다.



© 일원내시경교실 바른내시경연구소 이준행. EndoTODAY Endoscopy Learning Center. Lee Jun Haeng (2020-5-21)