월요점심집담회. EndoTODAY 이준행

곽금연 교수님의 멋진 강의였습니다.

RAS: resistance-associated substitution, 과거에는 RAP(resistance-associated polymorphism), RAV (resistance-associated variant) 등으로 불려졌으나 최근 RAS로 통일되고 있습니다.
1991년 interferon 치료가 시작되었습니다. Interferon 도입 20년만인 2011년 1세대 direct acting 항바이러스제가 도입되었습니다. 우리나라에서는 2015년에 처음 승인이 되었습니다. 슬라이드의 우측 하단 박스는 2017년에 국내에서 승인된 약입니다. 계속 새로운 약들이 개발되고 있습니다. DAA가 처음 소개되었을 때 개별적으로 외국에서 약을 사서 사용할 때에는 2억 까지 소요되었습니다. 비싼 치료였지요. 현재는 환자 부담이 250만원에서 750만원 정도로 많이 내려갔습니다.
장기 예후 예측에 있어서 SVR24와 SVR12가 거의 비슷한 것으로 알려지면서 최근에는 SVR12를 SVR로 보고 있습니다. 90% 이상 완치가 된다고 보는데 아직도 일부에서 DAA failure는 존재합니다.
Most commonly found factors for DAA failure. Host factor도 상당히 중요합니다.
C형 간염은 다른 바이러스에 비하여 유전자 다양성이 큰 바이러스입니다. 유전적 동질성이 조금씩 다른 바이러스(quasispecies)가 한 환자 체내에 존재하게 됩니다. RNA polymerase가 proof reading 기능이 없기 때문일 것입니다. 항바이러스 치료가 selection pressure로 작용합니다.
저항성을 결정하는 인자는 세가지입니다. (1) Mutation이 일어나 RAS가 생겨야 하고, full resistance를 나타내기 위해서는 여러 RAS가 필요할 수도 있습니다. Genetic barrier가 높은 종류가 있고 낮은 종류가 있습니다. (2) Wild type에 비하여 mutation이 있는 virus는 잘 자라지 못하는 편인데 그 중에도 잘 자라는 종류가 있습니다 (fitness of resistant virus population). (3) Level of drug exposure
DAA 치료로 완치가 되지 않은 경우 치료 후 RAS를 가진 바이러스가 증식하지만 몇 주~몇 개월이 지나면 저절로 wild type으로 바뀌게 됩니다. 약의 종류에 따라 저절로 wild type으로 바뀌지 않는 경우도 있습니다. 특히 NS5A RAS인 경우 수 년이 지나도 남아 있습니다. Sequencing 방법에 따라 sensitivity가 다릅니다. Sensitivity가 높은 검사법이 늘 좋은 것은 아닙니다. 치료 효과와 가장 correlation이 좋은 것은 sensitivity threshold가 15% 정도인 것으로 되어 있습니다. 따라서 15% sensitivity를 보이는 population sequencing을 쓸 것을 권고합니다. 한 가지 DAA만 쓰는 것이 아니고, host immune system도 작용하므로 RAS 검사 결과와 clinical outcome이 정확히 일치하는 것은 아닙니다. 과거 interferon 치료 후 재발한 경우나 간경변이 있는 사람은 immune system에 문제가 있을 것으로 생각합니다.
임상적으로 의미있는 RAS에 대하여 EASL에서 제시한 표입니다. 우리나라에서 사용 중인 asunaprevir+daclatasvir는 유럽이나 미국에서는 사용하지 않기 때문에 에 표에는 빠져 있습니다.
각 유전자형 별로 치료 경험 유무에 따른 치료 방법을 표로 제시한 것입니다. 주로 1a형과 3형이 문제입니다. 치료 효과가 안 좋을 것으로 예상되는 환자에서는 ribavirin을 추가하면 다소 도움이 됩니다. 보통 RAS가 있으면 ribavirin을 추가하고 치료 기간을 연장하는 전략을 씁니다. 문제는 아직 RAS 검사가 표준화되어 있지 않고, 검사 결과에 대한 신뢰도가 문제입니다.
1세대 DAA에서는 RAS가 결정적으로 중요했으나 이후에 나온 약제는 RAS에 따른 outcome 차이가 더 적어졌습니다. 현재는 약의 종류가 많아서 무척 혼란스러운데요... 수년 내에 가장 좋은 약 하나로 정리될지 모릅니다. B형 간염 바이러스 약들도 혼란기를 지나 현재는 tenofovir로 정리된 것처럼.