C형 간염. EndoTODAY 이준행

[C형 간염. Hepatitis C]

2017-7-2. 소화기병심포지엄 최문석

1. 2015년 11월 22일 제6회 중앙대학교 소화기내과 심포지엄 김형준 교수님 강의 요약

우리나라 간세포암의 80%는 바이러스가 원인입니다. 우리나라 C형 간염은 genotype 1b와 2a 형이 대부분입니다.

일본에서는 C형 간염이 많습니다. 일본에서 1950년대 Schistosoma japonica 백신 주사 하면서 소독 부족으로 C형 간염이 널리 퍼졌다고 합니다. 우리나라에서는 눈썹 문신이 위험할 것 같습니다. 우리나라 C 형 간염 유병률은 지역별로 차이가 있는데 전남, 부산은 높고 제주는 낮습니다.

C형 간염 치료는 치료기간이 짧아지고, SVR (sustained viral response, SVR에 도달하면 합병증, 사망률이 현저히 개선됨)이 높아지고, 경구투여 하는 방향으로 발전되고 있습니다. Inteferon은 간접적인 약리기전을, DAA는 직접적인 약리기전 (HCV life cycle의 각 단계를 억제)을 가집니다. 먹는 약제인 Direct acting agent (DAA) 개발 이후 약효가 매우 좋아졌습니다. 약이 아주 많습니다. 5개 회사에서 10개 정도의 약을 combination으로 사용하고 있습니다.

HCV는 돌연변이가 흔하므로 두 가지 이상 약제를 조합으로 사용하는 것이 원칙입니다. Resistance associated variants (RAV)라고 합니다. RAV에 의한 치료 실패를 막기 위하여 combination으로 써야 하는 것입니다.

All oral therapy는 기존 약제에 비하여 부작용이 거의 없습니다. Decompensated cirrhosis, post-transplantation 환자에서도 well tolerated입니다. 약을 사용하면 4주 후에는 혈액에서 거의 바이러스가 검출되지 않습니다. 치료 중간에 breakthrough가 없으므로 치료 도중 계속 검사할 필요가 없습니다.

2029에는 미국에서 C형 간염이 없어질 것으로 예상하고 있다고 합니다. 놀랍습니다.

하보니 (Harvoni): 환자 부담이 1500만원 정도일 것으로 보입니다. 하보니 시판 허가 기사가 2015년 10월 15일 신문에 발표되었습니다.

비키라 (Viekira): 3제 병합 약제이고 genotye 1형에서만 사용됩니다

Daclatasvir: 모든 유전형에 잘 듣는데 RAV가 잘 생기므로 반드시 병용요법으로 써야 합니다.

2. 2016년 7월 10일. 연세의대 소화기학 연수강좌 C형 간염의 치료 전략. 박준용

C형 간염 진단 영역에서는 rapid antibody test가 도입되어 편리하게 사용되고 있습니다.

Direct acting agent (DAA)가 도입된 후 치료 성적이 놀랄만큼 좋아졌습니다. 아직 보험 적용이 제한적이지만, 일단 보험적용이 되면 비용 문제는 상당 부분 해결됩니다.

하보니는 genotype 1a에서만 보험인정 기준에 포함되어 있습니다. 다나의원에서 genotype 1a가 문제였기 때문에 1a대해서 우선적으로 보험인정 기준에 들어갔습니다. 우리나라에 흔한 genotype 1b에는 아직 인정되지 않고 있습니다.

Interferon 치료 후 지속적인 SVR인 환자에서 간암이 발생한 증례를 보여주셨습니다. 박준용 교수님은 'C형 간염이 완치되도 안심할 수 없다' 는 점을 강조하셨습니다.

3. 2016년 8월 22일. 삼성서울병원 소화기집담회 곽금연 교수님 특강

HCV 감염의 자연사입니다. 급성 C형 간염 후 75-85%가 만성화되는데, 일단 만성으로 넘어가면 저절로 없어지지 않습니다. C형 간염 바이러스의 전파 경로는 명확하지 않습니다. 약간의 모태 감염도 있습니다 (1-6% 정도).

만성 C형 간염은 전 세계에서 1억 8천 5백만명이 감염된 것으로 추산되고, 우리나라에는 50만명 정도가 감염되어 있습니다. 유전자형은 1b형이 50% 정도로 가장 흔하고 다음이 45% 정도인 2a입니다. 작년에 발생한 C형 간염 집단발생 사례 중 유전자형 1a가 원인인었던 것은 서울 양천구 다나의원이었습니다. 원주 한양정형외과에서 문제가 되었던 유전자형은 1b와 2였습니다.

만성 C형 간염에 대한 인지도는 낮은 상태입니다. 몇 년 전 조사에 의하면 HCV에 감염된 사람 중 34.9%만이 자신이 C형 간염 바이러스 양성이라고 알고 있었습니다. 실제로 치료를 받고 있는 사람은 많지 않았습니다.

완치의 지표는 SVR 12 (sustained virologic response 12 weeks)를 사용합니다 (과거에는 SVR 24를 사용함). Relapse rate 는 매우 낮습니다 (<1%). SVR 에 도달한 이후에는 간경변이나 간암으로 진행할 확률이 유의하게 낮아집니다. 그러나 치료 전 이미 진행된 간섬유화가 있거나 간경변 있었던 환자들은 SVR 후에도 간경변의 진행이나 간암 발생 위험성이 있으므로 지속적인 추적 관찰이 필요합니다.

질환이 진행된 상태일수록 치료 효과가 현저합니다.

치료를 미루면 치료 효과도 떨어지고 의료비도 올라갑니다. 치료를 늦추면 안 됩니다. 빨리 치료하는 것이 여러모로 좋습니다.

HCV 치료는 매우 빨리 변하고 있습니다.

IFN-근간 치료에서 DAA-근간 치료로 바뀌면서 걱정해야 할 부분이 달라졌습니다. 과거에는 response rate나 tolerability가 중요했는데 최근에는 drug resistance나 drug drug interaction이 중요한 고려점입니다.

HCV의 여러 target에 대한 약제가 계속 개발되고 있습니다.

저항을 보이는 유전자 변이의 빈도가 높기 때문에 RAV (resistance associated variants)라는 용어를 사용합니다. RAV의 빈도는 유전자형과 치료 약제에 따라 다릅니다. 치료 전에 RAV를 가지고 있기도 합니다.

약제의 작용 부위에 따라 RAV 양상도 달라집니다.

최근 사용되는 약입니다. 맨 처음 들어온 boceprevir는 이제는 사용하지 않고 있습니다. 2016년 8월 현재 닥순 요법 (두 약제를 따로 처방해야 합니다), 하보니 (복합제입니다), 소발디가 대표적인 DAA입니다.

1) 닥순 24주: RAV가 있는 사람이 10% 정도입니다. RAV가 없는 환자에서 치료 효과는 80-90% 정도입니다.
2) 하보니 (genotype 1): 닥순에 비하여 치료효과가 더 좋고 baseline RAV를 걱정하지 않아도 좋습니다. NS5A RAV가 있어도 치료 효과에 큰 차이가 없습니다. 그러나 현재 보험 기준으로는 genotype 1b의 경우 NA5A 변이가 없으면 닥순밖에 사용할 수 없습니다. NA5A 변이가 있는 경우를 포함하여 닥순 사용이 불가능한 경우에만 하보니가 보험이 됩니다.
3) 소발디 (sofosbuvir, genotype 2): SVR이 97%였습니다.

Drug-drug interaction은 Liverpool 대학 홈페이지 (www.hep-druginteractions.org)에서 확인하면 좋습니다. 하보니, 소발디 등을 사용하다 sudden cardiac death를 보인 경우도 있습니다. Amiodarone을 쓰거나 심장질환이 있는 환자에서 특히 위험합니다. 이러한 위험인자가 없는데도 sudden cardiac death가 발생한 경우가 국내에 2명 있었습니다.

치료약제 개발에 따라 가이드라인도 자주 update 되고 있습니다. 가이드라인 이후에도 크고 작은 많은 변화가 있습니다. 미국의 경우 빠른 변화에 대처하기 위하여 가이드라인 발표 후 비주기적으로 update를 웹페이지에 게시하고 있습니다. 우리나라에서는 아직 그렇게 하지 못하고 있습니다. 아래는 2015년 우리나라 가이드라인 요약입니다. 가이드라인에 나왔다고 보험 급여가 되는 것이 아닙니다. 일부만 보험 급여가 되고 있으니 꼭 따로 확인해야 합니다.

Genotype 1
Genotype 2
Genotype 3
Decompensated cirrhosis

보험기준입니다. 너무 복잡하여 암기 불가능입니다. 벽에 붙여놓고 쓰는 수 밖에 없습니다. 가격이 많이 내렸지만 여전히 고가입니다.

가격은 자꾸 바뀝니다. 의료급여 1종은 보험치료를 공짜로 할 수 있습니다. '의료비 본인부담 상한제' 소득 수준에 따라 본인부담 상한액이 있습니다. 환자에게 꼭 알려주시기 바랍니다.

4. 2017-6-19. 월요소화기집담회 곽금연 교수님 강의

RAS: resistance-associated substitution, 과거에는 RAP(resistance-associated polymorphism), RAV (resistance-associated variant) 등으로 불려졌으나 최근 RAS로 통일되고 있습니다.
1991년 interferon 치료가 시작되었습니다. Interferon 도입 20년만인 2011년 1세대 direct acting 항바이러스제가 도입되었습니다. 우리나라에서는 2015년에 처음 승인이 되었습니다. 슬라이드의 우측 하단 박스는 2017년에 국내에서 승인된 약입니다. 계속 새로운 약들이 개발되고 있습니다. DAA가 처음 소개되었을 때 개별적으로 외국에서 약을 사서 사용할 때에는 2억 까지 소요되었습니다. 비싼 치료였지요. 현재는 환자 부담이 250만원에서 750만원 정도로 많이 내려갔습니다.
장기 예후 예측에 있어서 SVR24와 SVR12가 거의 비슷한 것으로 알려지면서 최근에는 SVR12를 SVR로 보고 있습니다. 90% 이상 완치가 된다고 보는데 아직도 일부에서 DAA failure는 존재합니다.
Most commonly found factors for DAA failure. Host factor도 상당히 중요합니다.
C형 간염은 다른 바이러스에 비하여 유전자 다양성이 큰 바이러스입니다. 유전적 동질성이 조금씩 다른 바이러스(quasispecies)가 한 환자 체내에 존재하게 됩니다. RNA polymerase가 proof reading 기능이 없기 때문일 것입니다. 항바이러스 치료가 selection pressure로 작용합니다.
저항성을 결정하는 인자는 세가지입니다. (1) Mutation이 일어나 RAS가 생겨야 하고, full resistance를 나타내기 위해서는 여러 RAS가 필요할 수도 있습니다. Genetic barrier가 높은 종류가 있고 낮은 종류가 있습니다. (2) Wild type에 비하여 mutation이 있는 virus는 잘 자라지 못하는 편인데 그 중에도 잘 자라는 종류가 있습니다 (fitness of resistant virus population). (3) Level of drug exposure
DAA 치료로 완치가 되지 않은 경우 치료 후 RAS를 가진 바이러스가 증식하지만 몇 주~몇 개월이 지나면 저절로 wild type으로 바뀌게 됩니다. 약의 종류에 따라 저절로 wild type으로 바뀌지 않는 경우도 있습니다. 특히 NS5A RAS인 경우 수 년이 지나도 남아 있습니다. Sequencing 방법에 따라 sensitivity가 다릅니다. Sensitivity가 높은 검사법이 늘 좋은 것은 아닙니다. 치료 효과와 가장 correlation이 좋은 것은 sensitivity threshold가 15% 정도인 것으로 되어 있습니다. 따라서 15% sensitivity를 보이는 population sequencing을 쓸 것을 권고합니다. 한 가지 DAA만 쓰는 것이 아니고, host immune system도 작용하므로 RAS 검사 결과와 clinical outcome이 정확히 일치하는 것은 아닙니다. 과거 interferon 치료 후 재발한 경우나 간경변이 있는 사람은 immune system에 문제가 있을 것으로 생각합니다.
임상적으로 의미있는 RAS에 대하여 EASL에서 제시한 표입니다. 우리나라에서 사용 중인 asunaprevir+daclatasvir는 유럽이나 미국에서는 사용하지 않기 때문에 에 표에는 빠져 있습니다.
각 유전자형 별로 치료 경험 유무에 따른 치료 방법을 표로 제시한 것입니다. 주로 1a형과 3형이 문제입니다. 치료 효과가 안 좋을 것으로 예상되는 환자에서는 ribavirin을 추가하면 다소 도움이 됩니다. 보통 RAS가 있으면 ribavirin을 추가하고 치료 기간을 연장하는 전략을 씁니다. 문제는 아직 RAS 검사가 표준화되어 있지 않고, 검사 결과에 대한 신뢰도가 문제입니다.
1세대 DAA에서는 RAS가 결정적으로 중요했으나 이후에 나온 약제는 RAS에 따른 outcome 차이가 더 적어졌습니다. 현재는 약의 종류가 많아서 무척 혼란스러운데요... 수년 내에 가장 좋은 약 하나로 정리될지 모릅니다. B형 간염 바이러스 약들도 혼란기를 지나 현재는 tenofovir로 정리된 것처럼.

[Reference]

1) [2016-8-22. 조선일보] 서울서 또 주사기 재사용으로 인한 C형 간염 집단 감염 발생

일회용 주사기 재사용으로 인한 C형 간염 집단 감염 사태가 다시 발생했다. 작년 서울 양천구 다나의원과 올해 초 강원도 원주시 한양정형외과의원에서 터진 C형 간염 무더기 감염 사태의 충격이 채 가시기도 전에 같은 일이 반복된 것이다. 질병관리본부와 서울시 등은 22일 2011년부터 2012년까지 서울 동작구의 한 의원에서 진료받은 환자들이 무더기로 C형 간염에 걸린 사실을 확인했다고 발표했다.
보건당국은 환자들이 이 의원에서 신경차단술, 통증치료, 급성통증 완화 TPI주사(통증유발점주사) 등의 침습적 시술을 받았을 때 주사제 혼합 과정에서 감염된 것으로 것으로 보고 있다. 보건당국은 일회용 주사기 재사용이 의심된다는 공익신고를 받고 이 의원을 현장조사한 것으로 알려졌다.

2) [2016-9-6. 조선일보] 집단 C형간염 의심 10여 곳… 복지부 4개월 방치

"보건복지부는 지난 2월부터 전 국민을 대상으로 '주사기 재사용' 등에 대한 신고를 받아 5일 현재까지 총 85건 신고를 접수했다. 본지 취재 결과, 복지부는 이 중 지난 3월 말까지 신고가 접수된 54건에 대해 현장조사를 벌여 26곳(48%)에서 실제로 1회용 주사기 재사용 등 위법행위를 적발해 전국 시군구 보건소에 행정처분을 의뢰한 것으로 확인됐다. 26곳 중 17곳은 시정명령 등 행정처분이 완료됐고, 나머지 9곳은 행정처분이 진행 중이다.
이 의료 기관 17곳의 불법 행위 유형은 ▲1회용 주사기 재사용 2곳 ▲주사기 외 1회용 의료기기 재사용 9곳 ▲의료기기 소독 불량, 주사기 포장을 뜯은 뒤 방치 등이 6곳 등이었다."

3. 2017년 내과학회에서 정숙향 교수님의 '2017년 C형간염 치료 업데이트' 강의가 있었습니다. 잘 정리된 표가 있어서 옮깁니다.