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[절제 변연 양성. Lateral margin positivity after ESD]

최근 삼성서울병원, 부산대병원, 서울대분당병원에서 거의 동시에 Surgical Endoscopy지에 lateral margin involvement에 대하여 논문을 발표하였습니다. 삼성서울병원은 multiple lateral margin positive의 원인에 대하여, 부산대병원은 recurrence의 위험인자에 대하여, 서울대분당병원은 scoring system에 근거한 치료원칙 선택을 다뤘습니다. 관련된 내용을 정리합니다. (2015-11-22. 이준행)


1. Ratio of multiple lateral margin (+) in ESD specimen (EndoTODAY 20121124)

삼성서울병원에서 ESD 후 lateral margin positive였던 환자를 분석한 자료입니다 (Lee JH. Surg Endosc 2015). 많은 수고를 해 주신 이준희 선생님께 감사드립니다. 제1 저자와(이준희, Lee JH) 교신저자(이준행, Lee JH)의 initial이 같은 드문 경우입니다.^^

In our institution, lateral margin involvement is evaluated and reported in 4 directions. In about 14 hundred early gastric cancers treated by ESD, lateral margin involvement was documented in 5.5%. Among them, 60% were single lateral margin positive. 40% were multiple lateral margin positive.

Histologic heterogeneity was seen in 25% and 46%, respectively. Extremely well differentiated adenocarcinoma was 7% and 25% in the two groups. This difference was statistically significant. Cases of technical difficulty was the same in the two groups. Surprisingly, the procedure time was shorter in the multiple lateral margin positive group. We thought that the technical aspect was not related to the number of positive lateral margin.

In this figure, yellow bar is the proportion of the cases with HH or EWDA. It showed that the ratio of HH or EWDA is increasing according to the number of lateral margin positive direction. And the difference was statistically significant.

결국 histologic heterogeneity (EndoTODAY 20121122) 혹은 EWDA (extremely well differentiated adenocarcinoma) (EndoTODAY 20121123)에서 multiple lateral margin involvement가 많았다는 것입니다. 가벼운 마음으로 아주 쉽게 ESD를 한 후 multiple lateral margin이 나오는 것인데 임상가로서는 상당히 당황스러운 일입니다.

치료 성적입니다. 치료를 받지 않은 환자 1명만 국소재발을 보였고 다른 환자들은 다양한 방법으로 잘 치료되었습니다.


2. Lateral margin positive의 빈도, risk factor, outcome에 대한 여러 논문들

2012년 순천향대학교 부천병원 홍수진 교수님 팀에서 조기위암 내시경 치료 후 lateral margin positive 증례의 빈도와 outcome을 case series로 발표하셨습니다 (Han JP. GIE 2012). Expanded indication 환자의 비율이 높은 편이었고 따라서 lateral margin positive rate가 다소 높았습니다. 약 절반의 환자에서 일단 endoscopic surveillance 후 재발하면 적극적으로 ESD를 다시 시행하는 전략이었습니다. 효과적으로 잘 치료되었습니다.


2013년 서울대학교병원 김상균 교수님 팀에서 조기위암 내시경 치료 후 resection margin positive 증례의 빈도와 outcome을 발표하였습니다 (Yoon H. Surg Endosc 2013). 아쉽게도 lateral margin positive와 deep margin positive가 섞여 있어서 다른 보고는 어려웠지만 lateral margin positive only는 5.3% (54/1,012)였습니다. 경과관찰 군에서 recurrence는 상당히 많았는데, deep margin positive 환자가 절반 이상이었기 때문에 lateral margin positive only 환자에서의 경과는 알 수 없었습니다.


2014년 일본 동경암센터에서 경과관찰한 lateral margin positive 환자를 분석하여 6mm 이상 margin involvement가 있을 때 재발이 많다고 보고하였습니다 (Sekiguchi M. Endoscopy 2014). Enroll된 환자군을 잘 살펴볼 필요가 있어 보였습니다.

Among 3784 EGCs (3316 patients) treated by ESD between 1997 and 2010, 77 noncurative differentiated-type EGCs (75 patients) were retrospectively analyzed after meeting the following inclusion criteria: 1) the only noncurative factor was a cancer-positive lateral margin; 2) close observation was selected after the ESD; and 3) > 1 year follow-up after ESD.


2015년 부산대병원 김광하 교수님 팀에서 조기위암 내시경치료 후 lateral margin positive에서 재발위험인자를 분석하였습니다 (Kim TK. Surg Endosc 2015). Lateral margin positive의 원인을 세가지로 나눈 점이 흥미로웠습니다.


3. Scoring system에 근거한 치료방침 결정

2015년 서울대학교 분당병원 박영수 교수님 팀에서 조기위암 내시경치료 후 lateral margin positive 증례에서 재발률을 분석하여 scoring system을 제안하였습니다 (Hwang JJ. Surg Endosc 2015 (Epub)). ESD가 아닌 EMR 증례가 포함되었고, lateral magin 이외의 incomplete resection 증례가 포함되었기 때문이겠지만 국소 잔류 병소나 국소 재발 빈도가 제법 높았습니다 (34.5%). Scoring system은 잘 만들어진 것 같습니다. 그러나 통상적인 병리 report form에 들어있지 않은 인자가 포함되었다는 점에서 실제적인 유용성은 다소 우려스럽습니다.

Eighty-two patients (84 lesions) with LRM+ after EMR (n = 45) or ESD (n = 39) were enrolled. Forty patients underwent additional gastrectomy or ESD, and 44 were closely observed. The residual/recurrent tumor rate was 34.5 % (29 of 84 lesions). Univariate analysis found that the residual/recurrent tumor was associated with the endoscopic resection type (EMR), undifferentiated histology, number of involved directions, rate of lateral resection margin involvement and the total length (mm) of the lateral resection margin involved by the tumor. In multivariate logistic regression analysis, undifferentiated histology and rate (%) were independent risk factors.

Figure 3에서 'lateral resection margin positive only'의 only를 주의해서 보시기 바랍니다. SM invasion이나 lymphatic invasion과 같은 risk of lymph node involvement 증례는 scoring system 적용 대상이 아닙니다. 수술을 권해야 하므로.


4. Ablation treatment for LM (+) (EndoTODAY 20121220)

In cases with lateral margin involvement after ESD, early additional ablation treatment is another important treatment option. In this case, posterior resection margin was positive of malignancy.

Although no residual tumor was suspected in the repeat endoscopy, ablation treatment using argon plasma coagulation (APC) was done. There was no recurrence in the follow-up endoscopies for more than 4 years.


A few weeks ago, I received a question about the safety of ablation treatment of positive resection margin. The point was that we don’t know the depth of invasion of the possible residual tumor near the positive resection margin. Let’s suppose this is the tumor.

Endoscopic resection will be done like this, and one resection margin was positive. Yes, I agree. We don’t have the information about the depth of invasion of the possible residual tumor. However, we already have information of depth of invasion from most of the tumor. Usually the invasion is deepest in the middle of the tumor.

In this regard, ablation treatment (green area in the picture below) can be done quite safely.


5. Second ESD for LN (+) (EndoTODAY 20121120)

2012년 삼성서울병원에서 second ESD의 경험을 발표하였습니다 (Bae SY. GIE 2012).

During the past 8 years, we performed 1,400 ESDs for early gastric cancers. The overall rate of positive lateral resection margin was 5 percent. Early additional ESD was done in 16 cases. Curative resection by early additional ESD was possible in all cases except one case. In the additional ESD pathology, residual cancers were found in 10 cases. There was no residual tumor in 3 cases. We thought that early additional ESD is quite useful in selected cases with positive resection margin.


[Cases]

위전정부 소만의 조기위암으로 ESD 시행 후 미분화위암(PD 65% + SRC 35%)이고 lateral margin positive (4곳 중 3곳)로 나와 의뢰된 환자입니다. 첫 조직검사의 결과가 무엇이었는지는 알 수 없었습니다. 수술(subtotal gastrectomy 후 resection margin positive로 total gastrectomy)을 시행하였습니다. 10cm 이상의 점막암(EGC IIb, muscularis mucosae까지 침윤, 첫 수술의 병소 크기는 12cm, 두번째 수술의 병소 크기는 3 cm)이었고 림프절 전이는 없었습니다.
Learning point (1) : 미분화형 위암의 경계판정은 매우 어렵습니다.
Learning point (2): 간혹 10cm가 넘는 조기위암 (점막암)도 있습니다.

2015년 환자. 여자.
[시술 후 외래에서 결과 확인 시 설명한 내용]
내시경 시술 후 최종 병리결과를 확인하기 위한 외래 방문입니다. 비교적 작은 조기위암으로 판단되어 85% 정도의 초기성공률 (내시경치료만으로 일차 치료가 끝나는 비율)을 예측하는 상황에서 내시경치료를 하였는데, 아쉽게도 그 85%에 들지 못하고 수술이 필요한 15%에 해당 하는 결과가 나왔습니다. 내시경으로 절제한 표본에 대한 최종 병리결과에서 세포형, 깊이, 범위, 림프관/혈관에 모두 문제가 없어야 하는데 아쉽게도 문제가 있는 것으로 나왔습니다. 깊지는 않는데 크기가 눈으로 보기보다 커서 절제한 표본의 4방향의 절제여분이 있어야 하는 데 한 방향만 절제 여분이 있고 나머지 방향은 절제변연에 암이 침범되어 있다고 나왔습니다. 즉 수술이 필요한 것으로 나왔습니다. 이런 분들이 약 15%정도 됩니다.
과거에 저희가 이와 같은 경우를 분석한 바 있습니다 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25673346). 사전에 예측하기 어려운 드문 형태의 세포형에서 이처럼 절제변연 양성으로 수술을 권하게 되는 경우가 많았습니다. 환자분도 그에 해당하는 것으로 나왔습니다. WHYX type이라고 합니다. 이 때문에 사전에 병소의 경계가 불분명하였고 절제변연 양성이 나온 것입니다.
병리결과에 문제가 없을 때 재발률이 5% 정도인데 반하여, 현재의 재발 위험은 10-20% 이상입니다. 만약 재발하면 절반 이상은 완치의 기회가 없습니다. 따라서 수술이 경과관찰보다 유리한 상황입니다. 물론 수술은 수술입니다. 전신마취에 따른 위험, 통증, 수술의 합병증, 수술 후 삶의 질 저하 등의 어려운 점이 있지만 그래도 재발위험을 더 많이 고려해야 한다고 판단됩니다. 현재 암이 남아있다는 증거가 있어 수술을 권하는 것은 아닙니다. 단지 재발위험이 높기 때문입니다. 수술을 해보면 눈에 보일 정도의 암이 남아있는 경우는 10-20% 정도입니다. 이러한 내용을 모두 종합하여 판단할 때 수술을 권하고 싶습니다.
외과 의뢰를 하겠습니다. 구체적인 수술 방법은 외과의사와 상의하시기 바랍니다. 일단 내시경 치료한 인공 궤양이 있으므로 당분간 위산분비억제제 복용은 필요합니다. 약은 충분하신지요?
두 달 후로 잡혀있는 내시경 검사는 취소하겠습니다.
계획: 외과 의뢰 (위체부 소만의 경계가 불분명한 조기위암에 대한 ESD를 시행하였으나 세포형이 WHYX이고 resection margin이 3 방향 involvement를 보여 수술적 치료를 위하여 의뢰드립니다.)


[FAQ]

[2015-11-24. 애독자 편지]

언제나 EndoTODAY를 통해 정리해주시고 공부시켜 주셔서 감사합니다~ 저희도 이번 내시경 학회 때 lateral margin만 positive인 non-curative resection 환자들을 review 해서 발표할 예정입니다.^^

Lateral margin만 positive인 경우 re-ESD가 이미 정립된 치료로 학회 등에서 언급되는 경우가 많은데, only lateral margin만 양성인 non-curative resection을 focusing한 solid한 결과가 생각보다 없었습니다. 그래서, 발표 슬라이드에도 'only' lateral margin positive로 only에 빨간색으로 강조하라고 발표자에게 말하였는데, 선생님께서 only 강조를 말씀해주셔서 읽으면서 많이 웃었습니다.^^;;

솔직히 수술이 필요한 경우도 있지 않을까 해서 분석을 해본 것이었습니다. 좀 더 long-term FU data가 필요하기는 하지만, 내시경 치료로 충분한 결과가 나오긴 했습니다 (APC한 한 예에서 distant recurrence가 발생하여 완전한 치료 개념에서 re-ESD가 좀 더 낫지 않을까 조심스럽게 생각해보았습니다)

[2015-11-24. 이준행 답변]

선생님의 발표가 기대됩니다. 꼭 참석하겠습니다.

가장 흥미로운 부분은 APC 후 distant recurrence를 한 환자입니다. 사실 저희 병원에서는 re-ESD 혹은 APC 혹은 observation 후 재발한 환자는 한 명도 없었거든요. 조금 애매하다 싶으면 전부 수술을 보낸 결과 같습니다만.....

발표 슬라이드를 다 만드셨겠지만... APC 후 distant recurrence를 보인 환자의 내시경 사진과 병리사진을 상세히 보여주면 크게 도움이 될 것 같습니다.


[References]

1) EndoTODAY 위암 425 - 미분화 혼재암 ESD 후 다발성 절제변연 양성 증례

© 일원내시경교실 바른내시경연구소 이준행. EndoTODAY Endoscopy Learning Center. Lee Jun Haeng.