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[NOAC (new oral anticoagulant) 새로운 항응고제 = DOAC (direct oral anticoagulant)] - End of document

1. 증례 : NOAC 중단 후 CVA

2. NOAC (= DOAC)이란 어떤 약인가?

3. NOAC 사용 환자의 내시경 시술

4. Guidelines and reviews

5. FAQ

6. References


1. 증례 : NOAC 중단 후 CVA

위,대장내시경을 위하여 edoxaban을 7일 끊고 검진을 받은 후 당일 집에서 심한 CVA가 발생하여 인근 병원에서 angiographic thrombectomy를 받은 환자가 위선종 내시경 치료를 위하여 방문하셨습니다.

일반적인 위내시경과 대장내시경은 NOAC을 전날까지 드시고 다음 날 약물의 trough level에서 시술을 합니다. 하루 한 번 드시고 계신 분의 경우 그냥 평소처럼 약을 드시고 내시경 당일 아침에만 약(NOAC)을 드시지 말라고 하면 됩니다. 검진도 마찬가지입니다. 마지막 dose 24시간에 검사를 하는 것이지요. 다만 ESD 처럼 출혈 위험이 매우 높은 시술은 마지막 약 복용 48 시간을 선택하기도 합니다. 시술 전날 하루만 약을 끊는 것이지요. 72시간 이상 중단 시 심혈관계 위험이 급격히 증가합니다.

그런데, 이 환자는 내시경 시술 7일 전부터 약을 먹지 않고 검진을 받았고 결국 CVA가 발생하여 큰 고비를 맞았던 것입니다. 안타깝습니다.

왜 그렇게 위험한 일을 하셨는지, NOAC를 7일 끊는 것은 거의 자살행위와 다름없다는 것을 모르셨는지 물어보았습니다. 답변은 애매했습니다. 검진 기관에서 5일 끊도록 했다는 것인지, 아니면 환자가 그렇게 이해했다는 것인지 정확히 알기 어려웠습니다. 게다가 환자는 그보다 더 오래 끊으셨습니다. 환자는 아스피린과 NOAC의 차이를 잘 모르는 듯 했습니다. (아스피린을 일주일 끊었으니 NOAC도 일주일 끊은 것입니다. Oh My God!)

최근에는 위내시경이나 대장내시경 전 아스피린은 끊지 않도록 권하고 있습니다. 혹시 끊더라도 2-3일 정도만 끊고 있습니다. 그 이상 끊으면 매우 위험하기 때문입니다. 그런데 환자나 의사나 과거의 방식(1주일 중단)을 아직 바꾸지 못하는 경우가 있습니다. 안타깝습니다.

순환기내과와 신경과에 문의하였습니다. 순환기내과에서는 '시술 2일 전 중단'을 권하였습니다. 신경과에서는 '2일간만 중단 후 시술'을 권하였습니다. 같은 말일까요, 다른 말일까요? '시술 2일 전 중단'이라고 설명을 한다면 환자들은 보통 72시간 약을 끊습니다. 만약 수요일에 ESD를 한다면 보통 일요일까지 약을 드시고, 월요일, 화요일은 약을 먹지 않을 것입니다. 그러면 수요일 오전 시술은 마지막 NOAC 복용 72시간 후가 됩니다. 사실 전문가가 원했던 것은 마지막 복약 48시간 시점에 시술을 하라는 것이었는데도 말입니다. 이런 이유로 마지막 복약 48시간 후 시술을 하고자 한다면 '시술 2일 전 중단'이라고 설명하면 안 됩니다. '시술 전날만 약을 드시지 마세요'라고 설명해야 합니다. '시술 2일 전 중단'이라고 설명하면 마지막 dose 72시간 시술이 되고 맙니다. 용어 선택은 이렇게 어려운 이슈입니다.

이와 같은 혼선은 영어에서도 마찬가지입니다. 아시아 태평양 가이드라인(Gut 2018)에도 "Withhold DOACs 2 days before"라고 표현된 부분과 "withholding DOACs (at least) 48hours before the procedure"라고 표현된 부분이 혼재되어 있습니다. Native speaker가 아닌 저에게 두 영어 표현이 다르게 들렸습니다. 'Withhold DOACs 2 days before'는 72시간 끊으라는 말이고 'withholding DOACs (at least) 48hours before the procedure'는 48시간 끊으라는 말 아닌가요? 혹시 제가 오해하고 있는 것입니까? 어떻게 가이드라인 저자들이 이렇게 모호한 용어를 쓸 수 있는 것이지요? 이러한 혼선을 막기 위해서는 마지막 dose 48시간에 시술을 하고자 한다면 '시술 전날만 약을 드시지 마세요'라고 설명해야 합니다. 영어로는 'skip taking DOAC for one day before the procedure' 정도가 될 것입니다. 그런데 어떤 영어 가이드라인도 이런 표현을 쓰고 있는 곳은 없는 것 같습니다. 다만 2016년 유럽 가이드라인에 "For high-risk endoscopic procedures, we recommend that the last dose of DOAC be taken ≥ 48 hours before the procedure."라고 되어 있을 뿐입니다. 요컨데 매일 아침 복용하는 약의 경우 한 번 먹지 않아야 48시간 끊는 것입니다. 두 번 먹지 않으면 72시간 끊는 것입니다.

아시아퍼시픽 가이드라인 (Gut 2018) NOAC 부분
35. We recommend withholding DOACs at least 48hours before the procedure.
36. We do not recommend bridging anticoagulation.
37. We recommend resuming DOACs after adequate haemostasis has been achieved.

대부분의 상황에서는 NOAC을 48시간 끊는 것과 72시간 끊는 것은 큰 차이가 없을 것입니다. 그러나 NOAC을 끊고 심한 CVA가 생겼던 환자에서 48시간과 72시간은 전혀 다른 이야기입니다. 그래서 저는 매우 구체적으로 설명하였습니다. "16일까지는 약을 드십시요. 17일 하루만 드시지 마세요. 18일 오전 시술하고 18일 오후부터 다시 복용토록 조처할 것입니다"라고 절대로 헷갈리지 않도록 설명하였습니다.

ESD 전 NOAC을 24시간 끊고 시술하면 안 된다는 법도 없습니다. 여하튼 consult 답변을 고려하여 48시간 중단을 결정하였고 이를 정확히 설명드렸습니다. ESD를 오전에 하였고 늦은 오후에 NOAC(edoxaban)을 재투약 하였습니다.


ESD: Tubular adenoma with high grade dysplasia
1. Location : antrum, lesser curvature
2. Gross type : flat and depressed
3. Size of adenoma : (1) longest diameter, 8 mm (2) vertical diameter, 5 mm
4. Resection margin : negative resection margins(N)

다시 한 번 강조합니다. 한 번 먹지 않아야 48시간 끊는 것입니다. 두 번 먹지 않으면 72시간입니다.


2. NOAC (= DOAC)이란 어떤 약인가?

Vitamin K antagonist인 warfarin과 구분되는 새로운 항응고제들을 NOAC(new oral anticoagulant)이라고 합니다. Factor Xa, IIa 등을 target으로 하는 dabigatran, rivaroxaban, apixaban 등이 대표적입니다. NOAC은 non-valvular AF 환자에서 효과가 입증되어 있습니다.

2013년 11월 10일 대전컨벤션센터에서 열린 대전충남 개원내과의사회 추계학술대회에서 '서울대학교 분당병원 순환기내과 오일영 교수의 '놓치면 안되는 7가지 심전도' 강의를 들었습니다. 새로운 항응고제에 대한 간단한 소개가 있었습니다.

NOAC의 와파린 대비 장점은 다음과 같습니다. (1) more predictable half-life/elimination, (2) predictable effect without need for monitoring, (3) improved efficacy/safety ratio. 따라서 NOAC은 INR monitoring이 필요없고, peak effect가 2-4시간에 나타납니다. 단점은 해독제가 없다는 점입니다 (단 2015년에 미국 FDA에서 idarucizumab (Praxbind)가 dabigatran reversal agent로 허가받았습니다).

자료제공: 신운건

금기증은 (1) valvular atrial fibrillation, (2) mechanical valve, (3) ESRD입니다.

Dabigatran 150mg은 위장장애와 위장관 출혈이 많다는 점이 문제입니다 (modest but significantly higher risk). 다만 최근 postmarketing survey에서는 출혈 위험이 높지 않다는 자료가 있습니다.

자료제공: 신운건

Rivaroxaban과 apixaban의 출혈위험은 전체적으로는 와파린과 비슷합니다. 그러나 rivaroxaban은 전체적으로는 와파린과 비슷하지만 GI bleeding은 와파린보다 많다는 NEJM 자료가 있습니다.

자료제공: 신운건

Dabigatran overdose가 의심되면 aPPT를 측정하고, rivaroxaban과 apixaban overdose가 의심되면 PT를 측정합니다. NOAC 사용 환자가 출혈로 오면 일단 supportive care를 하고, 출혈양이 많으면 FFP을 쓸 수 밖에 없습니다. 다만 dabigatran은 혈액투석으로 응고능력을 회복시킬 수 있습니다.

NOAC 환자에서 출혈률이 높지 않다는 보고도 있어서 (Cangemi DJ. Am J Gastroenterol 2017), 이 이슈는 아직 결론이 나지 않은 것을 보는 편이 안전할 것 같습니다.


3. NOAC 사용 환자의 내시경 시술

NOAC은 48시간 정도 끊으면 대부분의 고위험 시술을 할 수 있습니다. (1일 1회 먹는 약은 하루 안 먹으면 48시간 끊는 셈입니다 (증례 참조). 단 신장기능이 나쁜 환자에서 dabigatran은 조금 더 오래 끊어야 합니다.


2015년 10월 Digestive Endoscopy에 항응고제 사용환자의 내시경에 대한 종설이 실렸습니다 (Ono S. Digest Endosc 2015). NOAC에 대한 간결한 table이 있어 소개합니다. Morning dose만 skip하고 low risk procedure를 할 수 있다는 것입니다. 즉 내시경 검사일 아침에 금식을 하면서 NOAC도 드시지 않았다면 조직검사를 할 수 있습니다. 전날까지 NOAC을 드셨다는 이유로 조직검사가 필요한데 조직검사를 하지 않으면 부적절한 검사로 평가될 수 있습니다.


NOAC 드시는 환자의 GI safety profile에 대한 large population-based study가 발표되었습니다 (Abraham NS. Gastroenterology 2016 - Epub). 즉 apixaban이 가장 안전하고 rivaroxaban이 가장 위험하다는 것입니다. Apixaban (상대적으로 안전) > Dabigatran > Rivaroxaban (상대적으로 위험). 즉 알파벳 순서입니다.

CONCLUSIONS: In a population-based study of patients receiving DOAC agents, we found apixaban had the most favorable GI safety profile and rivaroxaban least favorable. GI bleeding events among patient taking DOACs increased with age; the risk was greatest among persons ≥75 years old. Apixaban had the most favorable GI safety profile among all age-groups.


NOAC을 끊고 시술 한 후 언제부터 다시 NOAC을 드셔도 좋을지는 정해진 것은 없습니다. 시술 후 출혈이 없으면 가급적 일찍 다시 시작한다는 개략적인 생각만 있지만...

Rivaroxaban 잠시 중단 후 저도선종에 대한 소작술(APC ablation)을 받은 수일 후 rivaroxaban 재복용하고 발생한 출혈


Dabigatran 사용환자의 내시경 시술에 대하여 의뢰를 하였는데 아래와 같은 답변을 받았습니다.

내시경 치료에 대하여 문의하였는데 대규모 수술에 준하여 답을 주신 것 같아서 상의하여 적당히 줄여서 조처하였습니다. 4일 전부터 끊는 것은 너무 오래인 것 같고 매일 검사할 필요도 없다고 생각되었기 때문입니다.


4. Guidelines and reviews

1) BSG/ESGE guidelin on antiplatelets and anticoagulants (2016)

항혈소판제, 항응고제에 대한 유럽쪽 가이드라인이 발표되었습니다 (Veitch AM. Endoscopy 2016). 역시 내시경 조직검사 할 때에는 아스피린, 클로피도그랠, 와파린을 끊지 말도록 권하고 있습니다. '아스피린 + 클로피도그랠' 사용환자에서는 비록 시술이 고위험이라도 적어도 아스피린은 계속 쓰라고 주장하고 있습니다. 클로피도그랠을 끊더라도 시술 5일 전에 끊는 것입니다. 7일 전이 아니라...

개인적으로는 와파린만 빼고 모두 동의합니다.

1) P2Y12 receptor antagonists (clopidogrel, prasugrel, ticagrelor): For low-risk endoscopic procedures we recommend continuing P2Y12 receptor antagonists as single or dual antiplatelet therapy (low quality evidence, strong recommendation);

For high-risk endoscopic procedures in patients at low thrombotic risk, we recommend discontinuing P2Y12 receptor antagonists five days before the procedure (moderate quality evidence, strong recommendation). In patients on dual antiplatelet therapy, we suggest continuing aspirin (low quality evidence, weak recommendation).

For high-risk endoscopic procedures in patients at high thrombotic risk, we recommend continuing aspirin and liaising with a cardiologist about the risk/benefit of discontinuation of P2Y12 receptor antagonists (high quality evidence, strong recommendation).

2) Warfarin: For low-risk endoscopic procedures we suggest that warfarin therapy should be continued (low quality evidence, moderate recommendation). It should be ensured that the INR does not exceed the therapeutic range in the week prior to the procedure

3) Direct Oral Anticoagulants (DOAC): For low-risk endoscopic procedures we suggest omitting the morning dose of DOAC on the day of the procedure (very low quality evidence, weak recommendation). For high-risk endoscopic procedures, we recommend that the last dose of DOAC be taken ≥ 48 hours before the procedure (very low quality evidence, strong recommendation). For patients on dabigatran with CrCl (or estimated glomerular filtration rate, eGFR) of 30-50 mL/min we recommend that the last dose of DOAC be taken 72 hours before the procedure (very low quality evidence, strong recommendation). In any patient with rapidly deteriorating renal function a haematologist should be consulted (low quality evidence, strong recommendation).

4) Post endoscopic procedure: If antiplatelet or anticoagulant therapy is discontinued, then we recommend this should be resumed up to 48 hours after the procedure depending on the perceived bleeding and thrombotic risks (moderate quality evidence, strong recommendation).


2) Risk of gastrointestinal bleeding: a systematic review and meta-analysis (Clin Gastroenterol Hepatol 2017) - 발표: 김정윤 [2017-7-10. 소화기집담회]

40 articles, 43 trials, 166,289 patients randomized

핵심 도표입니다. 전체적으로 볼 때 major GI bleeding은 NOAC에서 1.5%, conventional anticoagulation에서 1.3%로 별다른 차이가 없었습니다.

약제별로 살펴보았을 때, dabigatran은 major GI bleeding이 warfarin보다 조금 많았습니다.

약제별로 살펴보았을 때, ribaroxaban도 major GI bleeding이 warfarin보다 조금 많았습니다.

약제별로 살펴보았을 때, apixaban은 warfarin과 비슷했습니다.

약제별로 살펴보았을 때, edoxaban도 warfarin과 비슷했습니다.

[김태준 교수님 comment]

비록 메타분석에서 NOAC이 warfarin과 비슷하거나 아주 약간 출혈이 많은 것으로 되어있지만, 임상에서는 반대입니다. 실제 임상에서는 warfarin의 경우 정확하나 용량을 사용하지 못하는 경우가 있어서 NOAC보다 출혈 합병증이 많습니다. 저희 병원의 real clinical data에서도 마찬가지였습니다. 와파린은 정확한 복약이 매우 어려운 약입니다.


3) 아시아 태평양 가이드라인(Gut 2018)

When to stop and resume DOACS?

No studies are available to guide the optimal time for discontinuation or resumption of DOACs for endoscopic procedures. Currently available guidelines are conflicting. The ASGE Guidelines recommend continuation of DOACs for low-risk procedures and discontinuing anticoagulation according to the pharmacokinetic properties of individual DOACs for high-risk procedures. The BSG-ESGE Guidelines suggest omitting the morning dose of DOACs on the day of low-risk procedures and recommend the last dose of DOACs be taken at least 48?hours before high-risk procedures. Given the minimal bleeding risk associated with diagnostic endoscopy and mucosal biopsy, our Task Force does not suggest omitting DOACs before low-risk procedures. For high-risk procedures, our recommendation depends on the choice of DOAC (dabigatran vs other DOACs) and the patient’s creatinine clearance. For patients on dabigatran, the last dose should be taken 48?hours before the procedure if the renal function is normal (CrCl >80?mL/min). Lengthening the period of discontinuation is required in patients with renal impairment because 80% of dabigatran metabolite is excreted by the kidneys. For patients on other DOACs (apixaban, rivaroxaban and edoxaban), we recommend the last dose should be taken 48?hours before the procedure provided that CrCl is >15?mL/min.101 Since DOACs have short half-lives and rapid onset of action, heparin bridging is not recommended. We recommend early resumption of DOACs after haemostasis has been achieved.


[FAQ]

[2016-6-23. 애독자 질문]

Dabigatran (프라닥사) 사용 환자에서 내시경, 조직검사, 치료내시경 시 약물 중단 지침에 대하여 문의드립니다.

[2016-6-25. 이준행 답변]

프라닥사(Dabigatran etexilate)는 가장 많이 사용되고 있는 새로운 항응고제 중 하나입니다. Dabigatran에 대한 연구는 RE-LY trial이 유명합니다. 에제코워츠 박사의 인터뷰에 의하면 RE-LY 연구는 잘 조절된 와파린군 보다 Dabigatran 150mg이 효능과 안전성의 우월성을 입증하는 최초의 임상연구로 학계의 큰 주목을 받았습니다. Dabigatran는 와파린군보다 (1) 뇌졸중 및 전신색전증 발생 위험 (2) 혈관질환 관련 사망률 (3) 주요 출혈 건(major bleeding events) (4) 두개 내 출혈 등을 유의하게 감소시켰습니다. 특히 주목할 점은 프라닥사가 새로운 경구용 항응고제 중 와파린 대비 허혈성 뇌졸중 위험을 줄이는 효과를 입증했습니다.

내시경의사로서 관심이 있는 부분은 치료내시경 전 Dabigatran을 끊는 시점입니다. Thrombosis and Haemostasis의 리뷰에 의하면 신장기능에 따라 약을 끊는 시점이 달라질 필요가 있다고 합니다. 아래 table을 참조하면 되겠습니다. 보통 와파린보다 훨씬 짧게 끊어도 좋기 때문에 사용하기 편리할 것 같습니다.

[2019-8-6. 어떤 심장내과 선생님의 성실한 답변]

에독사반 복용 환자


[2020-4-17. 질문]

고령 남성으로 여러 심혈관 질환으로 rivaroxaban과 clopidogrel을 모두 복용 중인 분입니다. 2-3주 전부터 변이 개운치 않고, 가스가 자주 차는 증상으로 내시경 시행 등 진료 의뢰되었던 분으로 우선은 EGD, colonoscopy 시행을 하기로 결정했습니다. 외래 볼 당시에는 하부 EMR 시행 여부를 고려하지 못하고 biopsy 가능성만 고려해서 우선은 clopidogrel은 유지하고 rivaroxaban만 중단하고 오라고 했었습니다. 대장내시경 소견에서 T-colon에서 1.2cm 가량의 LST가 나와서, clopidogrel 복용력 때문에 EMR은 시행하지 못하고 조직검사 시행했고 tubular adenoma가 확인되었습니다.

사실 이 환자에서 malignancy 감별하는게 중요하다 생각해서 항혈소판제 중단은 크게 고려하지 않았었는데, 막상 대장내시경에서 LST 소견이 관찰되고 보니 협진 후 약을 좀 더 끊지 않았던 것이 아쉬웠습니다. 그런데 시술 가능성을 고려해서 무조건 약을 많이 중단하고 colonoscopy를 진행하는 것이 맞는가에 대한 의문도 들었습니다. Colonoscopy는 bowel prep을 하는 것이 어렵기 때문에, CPP/EMR 가능성을 고려해서 antiplatelet, anticoagulation을 중단하고 진행하는 것이 맞을지요?

[2020-4-18. 이준행 답변]

아주 정확히 잘 하신 것입니다. 아쉬워할 이유가 전혀 없습니다. 오히려 아쉬워하면 안 됩니다. 시술 가능성을 고려하여 미리 약을 충분히 끊고 진행하는 것은 틀린 것입니다. Bowel prepration이 어렵다는 이유로 불필요하게 약을 끊으면 환자가 죽을 수 있습니다.

일전에도 말씀드렸지만 가이드라인을 지키는 것이 좋겠습니다. Aspirin이나 clopidogrel을 복용 중인 환자의 내시경 검사, 조직검사에서는 약물 중단이 필요하지 않습니다. NOAC도 당일 아침 안 드시면 됩니다. 이 경우 high risk procedure로 생각되는 CPP나 EMR은 하지 못할 것입니다. 그러나 모든 내시경 검사에서 high risk polypectomy를 one stage로 해야 한다고 생각되지 않습니다. 혹시 모를 high risk polypectomy를 위하여 모든 환자에서 aspirin이나 clopidogrel을 내시경 검사 전에 중단한다면 득보다 실이 많을 가능성이 큽니다. 가이드라인에서도 이를 권하지 않고 있습니다.

진단은 진단이고 치료는 치료라는 점을 명확히 구분하는 것이 좋습니다. 특히 aspirin/clopidogrel/warfarin/NOAC을 복용하는 분에서는 더욱 그러합니다. 고위험 환자에서 무리하여 시술하다가 사고가 나는 법입니다. 약간의 편리보다 안전이 훨씬 중요한 가치입니다.

일단 진단적 검사를 하고, 혹시 시술이 필요한 병소가 발견되면 다시 상담하고 약을 적절히 조절한 후 치료적 내시경을 하면 됩니다. 약을 드시고 계신 고위험 환자에서 대장내시경을 한번에 마치려고 시도하는 것은 위험하고 무리입니다. 필요하면 두 번 할 수 있는 것이 대장내시경입니다. 절대 욕심내지 마십시오.

[2021-5-4] Apixaban 질문


[References]

1) EndoTODAY 항혈소판제

2) EndoTODAY 내시경 혹은 조직검사 전 아스피린, 항혈소판제를 끊을 것인가?

3) 2015-11-12. 수술/시술 후 와파린 사용을 잘못하여 의료분쟁

재판부는 "혈전 발생 위험이 있는 환자가 와파린 복용을 중단하고 다시 복용할 때 INR이 정상 수치에 도달하기 위해서는 4~6일 정도 걸린다"며 "박 씨는 수술 직전 INR이 1.5로서 정상보다 낮은 상태였기 때문에 수술 후 혈전 예방조치를 취해야 할 필요가 있었다"고 밝혔다.

이어 "출혈 위험성이 크지 않은 수술이면 항응고제 복용 환자에게 수술 후 항응고제를 재투여하는 것이 원칙"이라며 "출혈 위험이 있는 수술은 항응고제를 즉각 재투여하기 어려운 반면 혈전 위험도 있으므로 신경과나 심장내과와 협진을 통해 안정성 유무에 대한 전문적 의견을 구해야 한다"고 판시했다.

4) [리뷰] 장성원. New Oral Anticoagulants란? 대한상부위장관헬리코박터학회지 2017

5) 김경오. 내시경 시술 시 고려사항(길잡이): Novel Oral Anticoagulants 대한상부위장관헬리코박터학회지 2017 복용 중인 환자에서

6) 파헤쳐보자! 새로운 항응고제… 분당서울대학교병원 혈액종양내과 방수미 PPT PDF 1.5M

© 일원내시경교실 바른내시경연구소 이준행. EndoTODAY Endoscopy Learning Center. Lee Jun Haeng.