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[NOAC (new oral anticoagulant) 새로운 항응고제 = DOAC (direct oral anticoagulant)]

1. NOAC (= DOAC)이란 어떤 약인가?

Vitamin K antagonist인 warfarin과 구분되는 새로운 항응고제들을 NOAC(new oral anticoagulant)이라고 합니다. Factor Xa, IIa 등을 target으로 하는 dabigatran, rivaroxaban, apixaban 등이 대표적입니다. NOAC은 non-valvular AF 환자에서 효과가 입증되어 있습니다.

2013년 11월 10일 대전컨벤션센터에서 열린 대전충남 개원내과의사회 추계학술대회에서 '서울대학교 분당병원 순환기내과 오일영 교수의 '놓치면 안되는 7가지 심전도' 강의를 들었습니다. 새로운 항응고제에 대한 간단한 소개가 있었습니다.

NOAC의 와파린 대비 장점은 다음과 같습니다. (1) more predictable half-life/elimination, (2) predictable effect without need for monitoring, (3) improved efficacy/safety ratio. 따라서 NOAC은 INR monitoring이 필요없고, peak effect가 2-4시간에 나타납니다. 단점은 해독제가 없다는 점입니다 (단 2015년에 미국 FDA에서 idarucizumab (Praxbind)가 dabigatran reversal agent로 허가받았습니다).

자료제공: 신운건

금기증은 (1) valvular atrial fibrillation, (2) mechanical valve, (3) ESRD입니다.

Dabigatran 150mg은 위장장애와 위장관 출혈이 많다는 점이 문제입니다 (modest but significantly higher risk). 다만 최근 postmarketing survey에서는 출혈 위험이 높지 않다는 자료가 있습니다.

자료제공: 신운건

Rivaroxaban과 apixaban의 출혈위험은 전체적으로는 와파린과 비슷합니다. 그러나 rivaroxaban은 전체적으로는 와파린과 비슷하지만 GI bleeding은 와파린보다 많다는 NEJM 자료가 있습니다.

자료제공: 신운건

Dabigatran overdose가 의심되면 aPPT를 측정하고, rivaroxaban과 apixaban overdose가 의심되면 PT를 측정합니다. NOAC 사용 환자가 출혈로 오면 일단 supportive care를 하고, 출혈양이 많으면 FFP을 쓸 수 밖에 없습니다. 다만 dabigatran은 혈액투석으로 응고능력을 회복시킬 수 있습니다.

NOAC 환자에서 출혈률이 높지 않다는 보고도 있어서 (Cangemi DJ. Am J Gastroenterol 2017), 이 이슈는 아직 결론이 나지 않은 것을 보는 편이 안전할 것 같습니다.


2. NOAC 사용 환자의 내시경 시술

NOAC은 48시간 정도 끊으면 대부분의 고위험 시술을 할 수 있습니다. 단 신장기능이 나쁜 환자에서 dabigatran은 조금 더 오래 끊어야 합니다.


2015년 10월 Digestive Endoscopy에 항응고제 사용환자의 내시경에 대한 종설이 실렸습니다 (Ono S. Digest Endosc 2015). NOAC에 대한 간결한 table이 있어 소개합니다. Morning dose만 skip하고 low risk procedure를 할 수 있다는 것입니다. 즉 내시경 검사일 아침에 금식을 하면서 NOAC도 드시지 않았다면 조직검사를 할 수 있습니다. 전날까지 NOAC을 드셨다는 이유로 조직검사가 필요한데 조직검사를 하지 않으면 부적절한 검사로 평가될 수 있습니다.


NOAC 드시는 환자의 GI safety profile에 대한 large population-based study가 발표되었습니다 (Abraham NS. Gastroenterology 2016 - Epub). 즉 apixaban이 가장 안전하고 rivaroxaban이 가장 위험하다는 것입니다. Apixaban (상대적으로 안전) > Dabigatran > Rivaroxaban (상대적으로 위험). 즉 알파벳 순서입니다.

CONCLUSIONS: In a population-based study of patients receiving DOAC agents, we found apixaban had the most favorable GI safety profile and rivaroxaban least favorable. GI bleeding events among patient taking DOACs increased with age; the risk was greatest among persons ≥75 years old. Apixaban had the most favorable GI safety profile among all age-groups.


NOAC을 끊고 시술 한 후 언제부터 다시 NOAC을 드셔도 좋을지는 정해진 것은 없습니다. 시술 후 출혈이 없으면 가급적 일찍 다시 시작한다는 개략적인 생각만 있지만...

Rivaroxaban 잠시 중단 후 저도선종에 대한 소작술(APC ablation)을 받은 수일 후 rivaroxaban 재복용하고 발생한 출혈


3. BSG/ESGE guidelin on antiplatelets and anticoagulants (2016)

항혈소판제, 항응고제에 대한 유럽쪽 가이드라인이 발표되었습니다 (Veitch AM. Endoscopy 2016). 역시 내시경 조직검사 할 때에는 아스피린, 클로피도그랠, 와파린을 끊지 말도록 권하고 있습니다. '아스피린 + 클로피도그랠' 사용환자에서는 비록 시술이 고위험이라도 적어도 아스피린은 계속 쓰라고 주장하고 있습니다. 클로피도그랠을 끊더라도 시술 5일 전에 끊는 것입니다. 7일 전이 아니라...

개인적으로는 와파린만 빼고 모두 동의합니다.

1) P2Y12 receptor antagonists (clopidogrel, prasugrel, ticagrelor): For low-risk endoscopic procedures we recommend continuing P2Y12 receptor antagonists as single or dual antiplatelet therapy (low quality evidence, strong recommendation);

For high-risk endoscopic procedures in patients at low thrombotic risk, we recommend discontinuing P2Y12 receptor antagonists five days before the procedure (moderate quality evidence, strong recommendation). In patients on dual antiplatelet therapy, we suggest continuing aspirin (low quality evidence, weak recommendation).

For high-risk endoscopic procedures in patients at high thrombotic risk, we recommend continuing aspirin and liaising with a cardiologist about the risk/benefit of discontinuation of P2Y12 receptor antagonists (high quality evidence, strong recommendation).

2) Warfarin: For low-risk endoscopic procedures we suggest that warfarin therapy should be continued (low quality evidence, moderate recommendation). It should be ensured that the INR does not exceed the therapeutic range in the week prior to the procedure

3) Direct Oral Anticoagulants (DOAC): For low-risk endoscopic procedures we suggest omitting the morning dose of DOAC on the day of the procedure (very low quality evidence, weak recommendation). For high-risk endoscopic procedures, we recommend that the last dose of DOAC be taken ≥ 48 hours before the procedure (very low quality evidence, strong recommendation). For patients on dabigatran with CrCl (or estimated glomerular filtration rate, eGFR) of 30-50 mL/min we recommend that the last dose of DOAC be taken 72 hours before the procedure (very low quality evidence, strong recommendation). In any patient with rapidly deteriorating renal function a haematologist should be consulted (low quality evidence, strong recommendation).

4) Post endoscopic procedure: If antiplatelet or anticoagulant therapy is discontinued, then we recommend this should be resumed up to 48 hours after the procedure depending on the perceived bleeding and thrombotic risks (moderate quality evidence, strong recommendation).


[2017-7-10. 소화기집담회 저널 리뷰] Risk of Gastrointestinal Bleeding in Patients Taking Non-vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants: a Systematic Review and Meta-analysis (Clin Gastroenterol Hepatol 2017) - 발표: 김정윤

40 articles, 43 trials, 166,289 patients randomized

핵심 도표입니다. 전체적으로 볼 때 major GI bleeding은 NOAC에서 1.5%, conventional anticoagulation에서 1.3%로 별다른 차이가 없었습니다.

약제별로 살펴보았을 때, dabigatran은 major GI bleeding이 warfarin보다 조금 많았습니다.

약제별로 살펴보았을 때, ribaroxaban도 major GI bleeding이 warfarin보다 조금 많았습니다.

약제별로 살펴보았을 때, apixaban은 warfarin과 비슷했습니다.

약제별로 살펴보았을 때, edoxaban도 warfarin과 비슷했습니다.

[김태준 교수님 comment]

비록 메타분석에서 NOAC이 warfarin과 비슷하거나 아주 약간 출혈이 많은 것으로 되어있지만, 임상에서는 반대입니다. 실제 임상에서는 warfarin의 경우 정확하나 용량을 사용하지 못하는 경우가 있어서 NOAC보다 출혈 합병증이 많습니다. 저희 병원의 real clinical data에서도 마찬가지였습니다. 와파린은 정확한 복약이 매우 어려운 약입니다.


[FAQ]

[2016-6-23. 애독자 질문]

Dabigatran (프라닥사) 사용 환자에서 내시경, 조직검사, 치료내시경 시 약물 중단 지침에 대하여 문의드립니다.

[2016-6-25. 이준행 답변]

프라닥사(Dabigatran etexilate)는 가장 많이 사용되고 있는 새로운 항응고제 중 하나입니다. Dabigatran에 대한 연구는 RE-LY trial이 유명합니다. 에제코워츠 박사의 인터뷰에 의하면 RE-LY 연구는 잘 조절된 와파린군 보다 Dabigatran 150mg이 효능과 안전성의 우월성을 입증하는 최초의 임상연구로 학계의 큰 주목을 받았습니다. Dabigatran는 와파린군보다 (1) 뇌졸중 및 전신색전증 발생 위험 (2) 혈관질환 관련 사망률 (3) 주요 출혈 건(major bleeding events) (4) 두개 내 출혈 등을 유의하게 감소시켰습니다. 특히 주목할 점은 프라닥사가 새로운 경구용 항응고제 중 와파린 대비 허혈성 뇌졸중 위험을 줄이는 효과를 입증했습니다.

내시경의사로서 관심이 있는 부분은 치료내시경 전 Dabigatran을 끊는 시점입니다. Thrombosis and Haemostasis의 리뷰에 의하면 신장기능에 따라 약을 끊는 시점이 달라질 필요가 있다고 합니다. 아래 table을 참조하면 되겠습니다. 보통 와파린보다 훨씬 짧게 끊어도 좋기 때문에 사용하기 편리할 것 같습니다.


[References]

1) EndoTODAY 항혈소판제

2) EndoTODAY 내시경 혹은 조직검사 전 아스피린, 항혈소판제를 끊을 것인가?

3) 2015-11-12. 수술/시술 후 와파린 사용을 잘못하여 의료분쟁

재판부는 "혈전 발생 위험이 있는 환자가 와파린 복용을 중단하고 다시 복용할 때 INR이 정상 수치에 도달하기 위해서는 4~6일 정도 걸린다"며 "박 씨는 수술 직전 INR이 1.5로서 정상보다 낮은 상태였기 때문에 수술 후 혈전 예방조치를 취해야 할 필요가 있었다"고 밝혔다.

이어 "출혈 위험성이 크지 않은 수술이면 항응고제 복용 환자에게 수술 후 항응고제를 재투여하는 것이 원칙"이라며 "출혈 위험이 있는 수술은 항응고제를 즉각 재투여하기 어려운 반면 혈전 위험도 있으므로 신경과나 심장내과와 협진을 통해 안정성 유무에 대한 전문적 의견을 구해야 한다"고 판시했다.

4) [리뷰] 장성원. New Oral Anticoagulants란? 대한상부위장관헬리코박터학회지 2017

5) 김경오. 내시경 시술 시 고려사항(길잡이): Novel Oral Anticoagulants 대한상부위장관헬리코박터학회지 2017 복용 중인 환자에서

© 일원내시경교실 바른내시경연구소 이준행. EndoTODAY Endoscopy Learning Center. Lee Jun Haeng.