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[P-CAB (potassium competitive acid blocker)]

1. Tegoprazan (K-CAB) conference

2018년 9월 19일 오후 5시. 여의도 콘래드 호텔

Tegoprazan J Pharmacol Exp Ther 2018

[인제의대 신재국 교수님]

PPIs are strong inhibitors of CYP2C19 (S-lansoprazole이 가장 강력한 억제제임, Ki=0.6). K-CAB은 CYP3A4가 dominant pathway (75%)이지만 CYP2C19 등 다른 여러 경로도 관여합니다. 따라서 CYP2C19과 관련된 drug-drug interaction의 문제가 상대적으로 덜할 것으로 생각됩니다.

[이화여대 신기남 교수님 - Unmet need]

Harris study에 의하면 PPI 치료를 받고 있는 환자의 38%가 breakthrough symptom을 경험하고 있으며, 그 중 65%는 night time에 경험하고 있습니다.

강의 중 voting. 우리나라 GERD 전문가들의 답변인지라 흥미로웠습니다. 제가 가장 고려하는 것은 6가지 문항에 없었습니다. 공개적으로 말씀드릴 수 없지만...

[최석채 교수님 - 2, 3상 임상]

강의 중 voting. NERD가 우선적인 적응증으로 생각한다는 답이 많았습니다. PPI의 효과가 NERD에서 낮다는 점이 고려되지 않았을까 싶습니다.

Tegoprazan 2, 3상 연구의 특징 중 하나는 1.5배까지 AST/ALT가 높은 환자들도 포함되어 있다는 것입니다. 이와 달리 일본 vonoprazan의 경우 AST/ALT가 정상인 환자만 enroll한 연구였습니다. 따라서 tegoprazan 연구가 일반적인 임상에서의 경험에 더 가깝다고 할 수 있습니다.

2상 key 결과

3상 key 결과

2,3상 자료를 모은 분석인데, LA-B,C,D에서 대조약에 비하여 tegoprazan의 효과가 더 좋았다는 흥미로운 분석이 가능했습니다.

NERD에 대한 placebo controlled data에서 4주에 유의한 효과가 있었습니다.

Safety profile은 대조약과 차이가 없었다고 합니다. LFT 상승도 대조약과 차이가 없었습니다. 과거 레바넥스(rebaprazan)에서 종종 hepatotoxicity가 있었다는 것과 확연한 차이이며 tegoprazan의 특장점인 것으로 생각됩니다.

[가톨릭의대 김병욱 교수님 - H. pylori 제균]

강의 중 voting. Non-ulcer dyspepsia 환자에서 H. pylori 감염이 있을 때 어떻게 할 것인가에 대한 질문입니다. 아직까지 치료를 하지 않겠다는 분들이 30%였다는 점에서 놀라웠습니다. 저는 3번을 선택하였습니다.

Factors of treatment failure of PPI-based eradication

• Previous use of antibiotics (macrolides)
• Repeated use of previously failed treatment combinations
• 25-OH vitamin D deficiency
• Younger cohorts - poorer compliance
• Inadequate acid suppression

[울산의대 최기돈 교수님 - P-CAB을 이용한 H. pylori 제균]

Tegoprazan에 대해서는 306, 307 두 연구가 진행되고 있습니다.

[Q and A, 2018-9-29]

Q. Tegoprazan이 가역적 억제제라는 점은 임상적으로 어떤 의미가 있습니까?

A. PPI는 비가역적 억제제이지만 tegoprazan은 가역적 억제제이므로 용량과 blood level의 관련성이 좋고, 농도와 역가가 correlation이 된다.

[김나영 교수님 comment] PPI가 irreversible inhibition 하다지만 glutathione에 의한 clevage가 있어서 완전히 irreversible한 것은 아닙니다.

Q. Tegoprazan을 끊으면 위산분비가 어느 정도 회복되는지요?

A. Tegoprazan의 반감기는 3.7-7.1 h입니다. 반감기 2배 이상 지나가면 효과가 없어질 것으로 생각됩니다. 하루에 한번 투여하면 위산분비 억제의 일간 변동이 있습니다. 하루 두번 투여하면 거의 종일 위산 분비가 억제됩니다.

Q. GERD에서 6개월 이상 장기 투약한 성적이 있는지요?

A. 일본에서 vonoprazan 관련 자료는 간혹 발표되고 있습니다.

[박수헌 교수님 comment] PPI가 H2RA에 비하여 위산 분비 억제능이 좋지만 완벽하지 않고, T1/2가 2시간 이내이므로 refractory GERD의 중요한 원인이 될 것 같습니다. On deman treatment에 최적화된 약이 아닌가 생각합니다.

Q. Bid로 쓰면 pH 6 이상 유지되므로 bleeding 환자에서 유용할 것 같은데요...

A. Onset이 빠르다는 장점도 있으므로 IV PPI를 대체할 수 있을 것으로 생각합니다.

Q. 다른 p-Cab은 heptatotoxicity가 문제였는데, tegoprazan은 지금까지의 임상에서 hepatotoxicity가 중대이상반응으로 나오지 않았습니다. 이에 대한 설명을 부탁드립니다.

A. 여러 PPI는 molecule 구조가 어느 정도 유사하여 class effect가 있습니다. P-CAP은 molecule 구조가 서로 달라서 class effect가 없어 individual molecule 마다 부작용 profile이 각각인 것으로 생각됩니다.

Q. NERD에서의 효과는?

A. 위산분비 억제가 강력하므로 Tegoprazan에 반응이 없으면 위산분비가 문제가 아닌 즉 functional heartburn으로 간주해도 좋을 정도입니다. 현재의 PPI test를 P-CAB test가 대체할 수 있을 수 있을 것 같습니다.

[박수헌 교수님 comment] Tegoprazan은 NERD의 적응증을 받았지만 vonoprazan은 NERD의 적응증을 받았습니다.

Q. Longterm side effect에 대한 comment를 부탁합니다.

A. [좌장 이풍렬 교수님 comment] 위산 분비 억제와 관련된 부작용은 비슷할 수 있으나, 위산 분비 억제가 아닌 다른 기전이 언급되고 있는 부작용과는 다를 수 있을 것으로 생각됩니다.

Q. [좌장 김나영 교수님 comment] 우리나라와 달리 중국 등에서는 PPI + amoxicillin의 효과가 높은 것을 고려하여, P-CAB으로 위산분비억제가 강해지면 clarithromycin과 무관하게 P-CAB + amoxicillin dual therapy의 효과에 의하여 제균율이 높아진다고 해석하는 경향이 있습니다.

Q. [좌장 정훈용 교수님 comment] Vonoprazan이 처음 연구는 93-4%였다가 최근 자료는 88% 정도로 낮아져 있어서 일본 의사들도 과거처럼 강력하게 이야기하지 못하고 있습니다.

source

Q. [좌장 김나영 교수님 comment] 일본에서는 제균치료에서 PPI 대신 vonoprazan이 많이 쓰이고 있습니다.

[이준행 註] 일본에서 Hp 제균치료에 vonoprazan이 대세가 된 것은 2017년 한일Hp학회에서 Sugano 교수께서 잘 설명해 주신 바 있습니다. 당시 Sugano 교수의 강의록 일부를 옮깁니다.

For eradication therapy, despite of increasing antibiotic resistance rate, we can maintain high eradication success due to potassium-competitive acid blocker (P-CAB)-based triple therapy, now the first choice for eradication therapy in Japan, achieving more than 90% of eradication success in a week.

[References]

1) [메디게이트] PPI vs P-CAB, 위식도역류질환치료제 치열한 경쟁 예고 - 위산분비억제제 시장을 분석한 기사.

source

"제일약품과 대웅제약도 P-CAB제제 연구를 활발하게 진행하고 있다. 제일약품은 지난달 20일 P-CAB 기전의 위식도역류질환 치료 신약 후보물질 JP-1366의 유럽에서 임상 1상을 추진하고 있다고 밝혔다. JP-1366은 지난 2017년 보건복지부 첨단의료기술개발(신약개발지원) 과제로 선정돼 총 20여억원의 연구비를 지원받았다. 현재 국내에서 비임상시험을 마치고 권장용량 결정, 안전성·내약성 검토, 약동력·약력학적 특성 등의 확인을 위한 임상 1상 시험이 진행 중이다. 제일약품 측은 "비임상시험에서 JP-1366의 우수한 치료효과와 간독성 문제 극복 등의 결과를 얻었다"며 "위산분비억제제 시장의 니즈가 충족될 수 있도록 연구개발에 더욱 집중해 최고의 결과물을 도출하겠다"고 했다. 대웅제약도 위산펌프길항제(APA, P-CAB) ‘DWP14012’에 대한 임상 1상을 마치고 현재 미란성 위식도역류질환 환자 대상으로 국내 임상2상을 진행 중이다. 임상3상을 거쳐 2020년 허가를 목표로 하고 있다. DWP14012 역시 범부처전주기신약개발사업 지원과제로 선정돼 정부 지원을 받고 있다."

2) [Blog] 약 궁금. 나그네의 꿀 - P-CAB을 분석한 blog. Revaprazan에 대해서는 아래와 같이 쓰고 있습니다.

"유한양행이 1994년도부터 연구를 시작하여 세계 최초로 개발한 P-CAB 계열의 소화성궤양 치료제입니다... 레바넥스의 R&D 비용은 400억 원이었습니다. 레바넥스는 출시되자마자 연매출 100억 원을 돌파하였습니다. 2007년 121억원, 2008년 174억원의 매출을 기록하며 성공적으로 시장에 안착하는 듯 했지만, 다른 약물과의 경쟁에서 밀리며 매출이 점차 줄었고, 2016년 20억원의 원외 처방액을 기록했습니다... 유한양행은 자체 개발 1호 신약 레바넥스의 약효와 부작용을 개선한 차세대 약물 역류성 식도염 치료제 YH4808에 기대를 건다고 했다가, 과감하게 드롭한다고 발표하였습니다."

© 일원내시경교실 바른내시경연구소 이준행. EndoTODAY Endoscopy Learning Center. Lee Jun Haeng.