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[P-CAB (potassium competitive acid blocker)]

1. Tegoprazan launching conference

2. 2018 내과 학회 런천 (이준행 강의)

3. 여러 선생님들의 강의

4. Hypergastrinemia - risk of neuroendocrine tumor

5. FAQ

6. References

1. [2018-9-19] Tegoprazan (K-CAB) conference (Conrad 호텔)

Tegoprazan J Pharmacol Exp Ther 2018

[인제의대 신재국 교수님]

PPIs are strong inhibitors of CYP2C19 (S-lansoprazole이 가장 강력한 억제제임, Ki=0.6). K-CAB은 CYP3A4가 dominant pathway (75%)이지만 CYP2C19 등 다른 여러 경로도 관여합니다. 따라서 CYP2C19과 관련된 drug-drug interaction의 문제가 상대적으로 덜할 것으로 생각됩니다.

[이화여대 신기남 교수님 - Unmet need]

Harris study에 의하면 PPI 치료를 받고 있는 환자의 38%가 breakthrough symptom을 경험하고 있으며, 그 중 65%는 night time에 경험하고 있습니다.

강의 중 voting. 우리나라 GERD 전문가들의 답변인지라 흥미로웠습니다. 제가 가장 고려하는 것은 6가지 문항에 없었습니다. 공개적으로 말씀드릴 수 없지만...

[최석채 교수님 - 2, 3상 임상]

강의 중 voting. NERD가 우선적인 적응증으로 생각한다는 답이 많았습니다. PPI의 효과가 NERD에서 낮다는 점이 고려되지 않았을까 싶습니다.

Tegoprazan 2, 3상 연구의 특징 중 하나는 1.5배까지 AST/ALT가 높은 환자들도 포함되어 있다는 것입니다. 이와 달리 일본 vonoprazan의 경우 AST/ALT가 정상인 환자만 enroll한 연구였습니다. 따라서 tegoprazan 연구가 일반적인 임상에서의 경험에 더 가깝다고 할 수 있습니다.

2상 key 결과

3상 key 결과

2,3상 자료를 모은 분석인데, LA-B,C,D에서 대조약에 비하여 tegoprazan의 효과가 더 좋았다는 흥미로운 분석이 가능했습니다.

NERD에 대한 placebo controlled data에서 4주에 유의한 효과가 있었습니다.

Safety profile은 대조약과 차이가 없었다고 합니다. LFT 상승도 대조약과 차이가 없었습니다. 과거 레바넥스(rebaprazan)에서 종종 hepatotoxicity가 있었다는 것과 확연한 차이이며 tegoprazan의 특장점인 것으로 생각됩니다.

[가톨릭의대 김병욱 교수님 - H. pylori 제균]

강의 중 voting. Non-ulcer dyspepsia 환자에서 H. pylori 감염이 있을 때 어떻게 할 것인가에 대한 질문입니다. 아직까지 치료를 하지 않겠다는 분들이 30%였다는 점에서 놀라웠습니다. 저는 3번을 선택하였습니다.

Factors of treatment failure of PPI-based eradication

• Previous use of antibiotics (macrolides)
• Repeated use of previously failed treatment combinations
• 25-OH vitamin D deficiency
• Younger cohorts - poorer compliance
• Inadequate acid suppression

[울산의대 최기돈 교수님 - P-CAB을 이용한 H. pylori 제균]

Tegoprazan에 대해서는 306, 307 두 연구가 진행되고 있습니다.

[2018-10-27] 내과학회 런천 강의 K-CAB : GERD 치료의 최신 지견 및 P-CAB의 역할

PPT PDF 5.6M
[2018-11-2. 이준행 註] 2018-10-27 내과학회 런천강의였으므로 PPT 자료를 공개하지 않았습니다. 그런데 애독자 요청이 많았고, 회사측에서도 허락하여 PPT를 PDF 형식으로 공개합니다.

Potassium competitive acid blocker, P-CAB 계열의 국내 신약 Tegoprazan을 소개하겠습니다. CJ에서 개발하였고 K-CAB이라는 상품명으로 곧 launching될 예정입니다. (씨제이헬스케어 Kolmar, 2019년 3월?)

Tegoprazan J Pharmacol Exp Ther 2018

위산과 위산분비억제제의 역사에는 두 명의 유명한 이름이 나옵니다. 한명은 의사이고 한명은 환자입니다. Alexis St. Martin이라는 미국 병사는 군대에서 큰 사고를 당한 후 겨우 목숨을 건졌지만 복부에 fistula가 남았습니다. 그의 주치의 William Beaumant는 이 fistula를 통하여 위의 physiology를 연구하였고, 이 둘의 만남을 통하여 위의 내부가 acidic하다는 것이 밝혀졌습니다. 위산, gastric acid라는 개념이 세상에 처음 소개된 것입니다. 1822년 6월 사고 후 첫 만남에 대한 Beaumont 박사의 증언입니다. 내장이 다 튀어나온 끔직한 상황으로 위에 perforation이 있었는데 그 크기는 두번째 손가락이 들어갈 정도였고, 이를 통하여 음식물이 나오고 있었다는 것입니다.

사고 3년 후인 1825년부터 13년에 걸쳐 238가지 연구를 진행한 Beaumont 박사는 1833년 Experiments and observations on the gastric juice라는 280페이지 논문을 발간하였습니다. 이 논문은 현재 Google에서 e-book으로 보실 수 있습니다. Fistula를 통하여 여러 측정 기구를 넣고 빼면서 진행되었던 흥미로운 실험과정이 상세히 기술되어 있습니다.

위체부 fundic gland의 neck 부위에 위치한 parietal cell이 histamine, acetylcholine, gastrin에 자극을 받으면 그림과 같이 모양이 변하면서 위산이 분비됩니다. 그 과정에서 hydrogen-potassium pump가 중요한 역할을 합니다. 위산분비 억제제의 효시는 cimetidine과 같은 histamine antagonist이지만, 현재 많이 사용되는 종류는 1세대 및 2세대 proton pump inhibitor이며, 오늘 소개드리는 종류는 Potassium competitive acid blocker, P-CAB입니다.

PPI와 P-CAB은 어떤 차이가 있는지 살펴보겠습니다. 당연한 이야기이겠지만 proton pump에서의 binding site가 서로 다르고 mode of action에 중요한 차이가 있습니다. PPI는 그 자체가 prodrug입니다. 따라서 reactive form으로 변형된 후 작용할 수 있으며 비가역적으로 결합합니다. 이를 위하여 proton pump 자체가 stimulation 되어야 합니다. 이 때문에 식전에 투여하는 것이지요. 반면 P-CAB은 prodrug이 아니므로 proton pump의 stimulation 없이 직접 reversible binding을 합니다. 따라서 식사와 무관하에 투여할 수 있습니다.

(1) 여러 종류의 PPI는 분자 구조가 서로 비슷합니다. 반면 현재까지 시판된 세 종류의 P-CAB은 분자 구조에 상당한 차이가 있습니다. 기존에 개발 혹은 시판되었던 P-CAB은 hepatotoxicity가 문제였는데 오늘 소개드리는 tegoprazan, 즉 K-CAB은 분자구조가 전혀 다르기 때문에 부작용 profile에도 차이가 있어서 hepatotoxicity 문제가 없었던 것으로 생각됩니다. (2) Tegoprazan의 half life는 3.7에서 7.1시간으로 PPI보다는 길고 다른 P-CAB보다는 짧습니다. (3) 기존에 국내에 시판되었던 rebaprazan은 위산분비억제능이 기존의 PPI보다 약하여 peptic ulcer의 적응증이 있을 뿐, GERD에서는 적응증을 받지 못하였습니다. 뒤에서 자세히 말씀드리겠지만 tegoprazan, 즉 K-CAB은 강력한 위산 분비 억제능을 가지고 있어서 주로 GERD에서 사용하도록 연구개발되고 있습니다.

P-CAB, 특히 Tegoprazan의 장점은 아래와 같습니다.

Benefits of K-CAB compared to PPI

More potent acid suppression More rapid acid inhibition Less dependent on CYP2C19 No food effect Optimal for H. pylori eradication Excellent safety profile

pH 4이상으로 비교할 때보다 pH 6이상으로 비교하면 현저한 차이가 납니다.

1일, 7일 모두 1시간 이내에 pH 4이상으로 올라갑니다.

Tegoprazan 50mg으로 야간에서 pH 4이사으로 유지됩니다.

Tegoprazan이 식전과 식후 투약 시 큰 차이가 없다는 자료입니다.

Tegoprazan의 통상 용량은 50mg/day입니다. 이를 하루 두 번 투약하면 거의 하루 종일 pH가 6이상으로 유지됩니다. 이와 같은 강력한 위산억제는 헬리코박터 제균치료에 유용하에 작용할 것으로 예상하고 있습니다.

3. 여러 선생님들의 강의

[2018-12-1. 을지병원 연수강좌] The paradigm shift in the treatment of Helicobacter pylori infection: from antibiotics to acid inhibition - 한양대학교 박찬혁

P-CAB은 parietal cell에서 좀 더 오래 stable하므로 투약 후 만들어진 acid pump에도 작용할 수 있습니다.

Potassium-competitive acid blockers (PCABs) inhibit acid secretion in gastric parietal cells by competitively inhibiting the binding of potassium ion to H+/K+-ATPase. Vonoprazan is a new PCAB that has been clinically available since 2015 in Japan. Vonoprazan is a basic compound with pKa 9.06-9.3, which is significantly higher than the pKas of conventional PPIs (lansoprazole, pKa 3.8) and previously developed PCABs (SCH28080l, pKa 5.6). The higher basicity of vonoprazan compared with that of conventional PPIs enables its concentration in low pH-secretory canaliculi. In addition, vonoprazan dissociates slowly from the H+/K+-ATPase. Other advantages of vonoprazan are that it does not require acid activation, is rapidly absorbed in the intestine, and leads to fast inhibition of acid secretion. In addition, vonoprazan is more stable at neutral pH compared with conventional PPIs: the half maximal inhibitory concentration (IC50) values at pH 7.5 were 66 and 0.028 μM for a conventional PPI and vonoprazan, respectively, in a study employing porcine H+/K+-ATPase. Plasma half life of 5.7 and 7 h was reported for vonoprazan (20 mg) after a single dose and on the seventh day of administration in humans, respectively, longer than the half life of conventional PPIs (<2 h). Importantly, as vonoprazan is mainly metabolized by CYP3A4, its acid inhibitory effect is least influenced by CYP2C19 haplotypes. These features allow vonoprazan to exert rapid, strong, and stable inhibition of H+/K+-ATPase. Vonoprazan increased intragastric pH to over 4.0 within 4 h after the first administration in humans, creating conditions in which amoxicillin and clarithromycin are stable. In addition, amoxicillin and clarithromycin are growth-dependent antibiotics, exerting optimal effects against H. pylori at pH 6-7. However, lower pH values suppresses growth of H. pylori, leading to antibiotic resistance. A recent study in humans showed that intragastric pH greater than 5 holding time ratio was 99% with vonoprazan at 20 mg twice daily and 84% with esomeprazole at 20 mg twice daily when administered for 7 days. In the same study, the acid inhibitory effect of vonoprazan was superior to that of esomeprazole. As expected, the effect of vonoprazan was not influenced by the CP2C19 genotype. Further, a single administration of vonoprazan raised the gastric pH to over 6 for several hours. Taken together, these observations imply the improved potential of vonoprazan for eradicating H. pylori compared with that of conventional PPIs, as discussed in the next section. (Therap Adv Gastroenterol. 2016)

Figure 1. Simplified schematic description: differences between ‘conventional’ proton-pump inhibitors (PPIs) (a) and vonoprazan (b). (a) The H+/K+-ATPase is located on the secretary membrane of parietal cells and maintains the acidity in the stomach. The enzyme is responsible for pumping H+ ions out of the cells into the canaliculi, in exchange for K+ ions. Conventional PPIs are absorbed in the small intestine and subsequently reach the gastric parietal cells where they are converted to their active forms upon acid exposure, and covalently bind to the H+/K+-ATPase. Since conventional PPIs are unstable in canaliculi and are rapidly degraded, they are not able to inhibit new proton pumps (PPs) that surface after administration of the drug. Thus they require a few days to reach their maximum effect. (b) Vonoprazan, a potassium-competitive acid blocker, does not require acid activation. Vonoprazan is rapidly absorbed in the small intestine and accumulates in the canalicular membranes of parietal cells, binding to H+/K+-ATPase in a K+-competitive manner. Vonoprazan is more stable than conventional PPIs in the canaliculi, allowing fast and stable inhibition of gastric acid secretion. (Therap Adv Gastroenterol. 2016)

Clarithromycin sensitivie strain은 vonoprazan이나 PPI 모두 효과적이나, clarithromycin resistant strain에서는 vonoprazan을 사용하였을 때 PPI를 사용하였을 때에 비하여 높은 제균 성공률을 보였습니다 (80%대 40%). (Murakami. Gut 2016)

일본에는 clarithromycin resistance가 30% 정도이지만 P-CAB을 사용한 경우 제균율이 높으므로 clarithromycin resistance가 높은 지역에서는 다른 약제를 사용하라는 서구의 지침과 달리 일단 P-CAB + clarithromycin + amoxicillin 3제요법을 사용하는 경향입니다.

중국에서 vonoprazan + amoxicillin 2제요법에 대한 연구가 진행되고 있으나 박찬혁 교수님은 P-CAB을 사용한 quadruple therapy, sequantial therpay, 또는 concomitant therapy와 같은 alternative therapy를 시도하는 것이 좋지 않을까라는 의견을 말씀해 주셨습니다.

4. Risk of hypergastrinemia

위산을 너무 강력히 억제하면 보상기전에 의한 gastric level이 올라갑니다. Hypergastrinemia는 neuroendocrine hyperplasia를 일으키고 그 결과 neuroendocrine tumor (과거 carcinoid로 부름)를 발생시킬 수 있습니다. 약제를 과량으로 사용한 동물실험에서 흔히 관찰되는 소견인데 초기 임상시험에서는 hypergastrinemia는 관찰되나 tumor까지 발생되지는 않는다고 합니다만 추이는 치료합니다. Vonoprazan을 이용한 임상연구에서 gastrin level에 대한 graph가 있어서 소개합니다. 평균 100 이하에서 400가까이 증가된 모습입니다.

[FAQ]

[2018-9-19. 질문]

Tegoprazan이 가역적 억제제라는 점은 임상적으로 어떤 의미가 있습니까?

[2018-9-19. 답변]

PPI는 비가역적 억제제이지만 tegoprazan은 가역적 억제제이므로 용량과 blood level의 관련성이 좋고, 농도와 역가가 correlation이 된다.

[2018-9-19. 김나영 교수님 comment]

PPI가 irreversible inhibition 하다지만 glutathione에 의한 clevage가 있어서 완전히 irreversible한 것은 아닙니다.

[2018-9-19. 질문]

Tegoprazan을 끊으면 위산분비가 어느 정도 회복되는지요?

[2018-9-19. 답변]

Tegoprazan의 반감기는 3.7-7.1 h입니다. 반감기 2배 이상 지나가면 효과가 없어질 것으로 생각됩니다. 하루에 한번 투여하면 위산분비 억제의 일간 변동이 있습니다. 하루 두번 투여하면 거의 종일 위산 분비가 억제됩니다.

[2018-9-19. 질문]

GERD에서 6개월 이상 장기 투약한 성적이 있는지요?

[2018-9-19. 답변]

일본에서 vonoprazan 관련 자료는 간혹 발표되고 있습니다.

[2018-9-19. 박수헌 교수님 comment]

PPI가 H2RA에 비하여 위산 분비 억제능이 좋지만 완벽하지 않고, T1/2가 2시간 이내이므로 refractory GERD의 중요한 원인이 될 것 같습니다. On deman treatment에 최적화된 약이 아닌가 생각합니다.

[2018-9-19. 질문]

Bid로 쓰면 pH 6 이상 유지되므로 bleeding 환자에서 유용할 것 같은데요...

[2018-9-19. 답변]

Onset이 빠르다는 장점도 있으므로 IV PPI를 대체할 수 있을 것으로 생각합니다.

[2018-9-19. 질문]

다른 p-Cab은 heptatotoxicity가 문제였는데, tegoprazan은 지금까지의 임상에서 hepatotoxicity가 중대이상반응으로 나오지 않았습니다. 이에 대한 설명을 부탁드립니다.

[2018-9-19. 답변]

여러 PPI는 molecule 구조가 어느 정도 유사하여 class effect가 있습니다. P-CAP은 molecule 구조가 서로 달라서 class effect가 없어 individual molecule 마다 부작용 profile이 각각인 것으로 생각됩니다.

[2018-9-19. 질문]

NERD에서의 효과는?

[2018-9-19. 질문]

위산분비 억제가 강력하므로 Tegoprazan에 반응이 없으면 위산분비가 문제가 아닌 즉 functional heartburn으로 간주해도 좋을 정도입니다. 현재의 PPI test를 P-CAB test가 대체할 수 있을 수 있을 것 같습니다.

[2018-9-19. 박수헌 교수님 comment]

Tegoprazan은 NERD의 적응증을 받았지만 vonoprazan은 NERD의 적응증을 받지 못했습니다.

[2018-9-19. 질문]

Longterm side effect에 대한 comment를 부탁합니다.

[2018-9-19. 좌장 이풍렬 교수님 comment]

위산 분비 억제와 관련된 부작용은 비슷할 수 있으나, 위산 분비 억제가 아닌 다른 기전이 언급되고 있는 부작용과는 다를 수 있을 것으로 생각됩니다.

[2018-9-19. 좌장 김나영 교수님 comment]

우리나라와 달리 중국 등에서는 PPI + amoxicillin의 효과가 높은 것을 고려하여, P-CAB으로 위산분비억제가 강해지면 clarithromycin과 무관하게 P-CAB + amoxicillin dual therapy의 효과에 의하여 제균율이 높아진다고 해석하는 경향이 있습니다.

[2018-9-19. 좌장 정훈용 교수님 comment]

Vonoprazan이 처음 연구는 93-4%였다가 최근 자료는 88% 정도로 낮아져 있어서 일본 의사들도 과거처럼 강력하게 이야기하지 못하고 있습니다.

source

[2018-9-19. 좌장 김나영 교수님 comment]

일본에서는 제균치료에서 PPI 대신 vonoprazan이 많이 쓰이고 있습니다.

[2018-9-19. 이준행 註]

일본에서 Hp 제균치료에 vonoprazan이 대세가 된 것은 2017년 한일Hp학회에서 Sugano 교수께서 잘 설명해 주신 바 있습니다. 당시 Sugano 교수의 강의록 일부를 옮깁니다.

"For eradication therapy, despite of increasing antibiotic resistance rate, we can maintain high eradication success due to potassium-competitive acid blocker (P-CAB)-based triple therapy, now the first choice for eradication therapy in Japan, achieving more than 90% of eradication success in a week."

[2018-10-27. 내과학회 런천. 좌장 질문]

P-CAB이 PPI를 replace할 수 있을 것으로 생각하십니까?

[2018-10-27. 내과학회 런천. 이준행 답변]

P-CAB이 PPI의 unmet need에 대한 좋은 대안이 될 것은 틀림없다고 생각합니다. 지금까지의 연구 결과와 일본의 시장 현황을 살펴볼 때, Helicobacter 제균치료와 NERD에서 우선적으로 사용될 수 있을 것입니다. 그러나 위산의 과도한 억제도 나름대로 또 다른 문제를 발생시킬 수 있기 때문에 환자의 상황에 따라 두 종류의 약제가 상호 보완적으로 쓰이지 않을까 예상하고 있습니다.

위산 분비 억제 치료가 필요한 환자를 치료하는 의사로서 새롭고 안전하고 강력한 치료약제가 나왔다는 점에서 매우 반가운 일입니다. 약제 launching 후 임상 경험이 쌓이면 좀 더 세부적인 의견을 드릴 수 있을 것 같습니다.

[2018-10-28. 애독자 질문]

요즘 그 신약 이야기를 많이 들었는데 정체를 몰라서 궁금하던 차에 명쾌하고 유익한 강의 들을 수 있어서 좋았습니다. 감사합니다! UGI bleeding이 의심되는 환자에서 IV PPI를 쓰게 되는데 tegoprazan은 bleeding 환자에서 시험된 적이 있는지, IV 제제는 있는지, IV PPI CIV와 비교하면 potency가 어떤지 등이 궁금한 점이었습니다.

[2018-10-28. 이준행 답변]

Tegoprazan은 최근에 개발되었기 때문에 bleeding peptic ulcer에 대한 연구 결과는 아직 없습니다. PPI CIV (bolus 혹은 loading)에 의한 위내 산도 변화와 tegoprazan 50mg을 하루 2번 경구 투여하였을 때의 산도 변화 (아래 그림의 오른쪽)를 비교해보면 tegoprazan 50mg bid 용법이 pH를 올리는 속도와 효과가 high dose IV PPI보다 빠르고 우수하다는 것을 알 수 있습니다. Head-to-head comparison은 없지만 tegoprazan 경구요법을 bleeding peptic ulcer에 사용할 이론적 근거는 충분하다고 생각합니다. Bleeding peptic ulcer에서 왜 pH를 올리는 것이 중요한가에 대해서는 EndoTODAY 20111211부터 EndoTODAY 20111219를 참고하기 바랍니다.

PPI CIV (bolus 혹은 loading)에 의한 위내 산도 변화 (Julapalli. Dig Dis Sci 2005)

Tegoprazan 50mg bid에 의한 위내 산도 변화 (오른쪽 그림의 붉은 선)

Tegoprazan보다 먼저 개발되어 일본에서 사용 중인 vonoprazan fumarate (일본 상품명 Takecab)에 대해서는 ESD 후 artificial ulcer의 healing이나 ESD 후 bleeding 예방 효과에 대하여 연구된 것이 있습니다.

이런 방법으로 ESD 후 artificial ulcer의 크기를 측정한 연구입니다. Aliment Pharmacol Ther 2016

Vonoprazan와 PPI의 healing에 대한 비교입니다. Active ulcer는 두 군 모두 거의 없었습니다. 다만 Vonoprazan group에서 completely healed ulcer의 비율이 낮았습니다. 이는 연구가 엉성했기 때문인 것 같습니다. Vonoprazan 군과 PPI 군의 추적내시경 시점이 달랐기 때문입니다. Discussion에는 다음과 같은 문장이 있습니다. "the status of gastric ulcers was evaluated 5 weeks after ESD in the vonoprazan group and 8 weeks after ESD in the PPI group." Aliment Pharmacol Ther 2016

Vonoprazan 그룹에서 delayed bleeding이 적었습니다. Aliment Pharmacol Ther 2016

Vonoprazan 그룹에서 delayed bleeding이 적었다는 것은 날짜별로 보여준 인상적인 그림입니다. Aliment Pharmacol Ther 2016

최근의 또 다른 연구에서도 vonoprazan 그룹에서 Post-ESD delayed bleeding이 적다는 것은 입증되고 있습니다. J Gastroenterol 2018

강력한 위산분비 억제제인 P-CAB의 우려점은 위산 분비가 너무 강력하다는 것입니다. 동물실험에서는 그에 대한 반작용으로 gastrin level이 올라가고 neuroendocrine hyperplasia나 neuroendocrine neoplasia가 발생할 위험이 있다고 합니다. 사람에서도 hypergastrinemia가 발생합니다. 이에 대해서는 추후 자세히 설명드리겠습니다.

Vonoprazan의 임상적 사용법에 대해서는 2018년 초 Gastroenterology지에 실린 Dr. Graham 등의 commentary가 있습니다. 짧지만 훌륭한 리뷰라고 생각되어 소개하니 읽어보시기 바랍니다.

Gastroenterology 2018

[2018-10-28. 애독자 답변]

교수님 감사합니다. 답변 및 review article 읽어보니 정리가 되는 것 같습니다. 무조건 세다고 좋은 것이 아니고 각 potency에 맞게 역할이 있을 것이라고 학회에서 하신 말씀에 공감이 됩니다.

[References]

1) [메디게이트] PPI vs P-CAB, 위식도역류질환치료제 치열한 경쟁 예고 - 위산분비억제제 시장을 분석한 기사.

source

"제일약품과 대웅제약도 P-CAB제제 연구를 활발하게 진행하고 있다. 제일약품은 지난달 20일 P-CAB 기전의 위식도역류질환 치료 신약 후보물질 JP-1366의 유럽에서 임상 1상을 추진하고 있다고 밝혔다. JP-1366은 지난 2017년 보건복지부 첨단의료기술개발(신약개발지원) 과제로 선정돼 총 20여억원의 연구비를 지원받았다. 현재 국내에서 비임상시험을 마치고 권장용량 결정, 안전성·내약성 검토, 약동력·약력학적 특성 등의 확인을 위한 임상 1상 시험이 진행 중이다. 제일약품 측은 "비임상시험에서 JP-1366의 우수한 치료효과와 간독성 문제 극복 등의 결과를 얻었다"며 "위산분비억제제 시장의 니즈가 충족될 수 있도록 연구개발에 더욱 집중해 최고의 결과물을 도출하겠다"고 했다. 대웅제약도 위산펌프길항제(APA, P-CAB) ‘DWP14012’에 대한 임상 1상을 마치고 현재 미란성 위식도역류질환 환자 대상으로 국내 임상2상을 진행 중이다. 임상3상을 거쳐 2020년 허가를 목표로 하고 있다. DWP14012 역시 범부처전주기신약개발사업 지원과제로 선정돼 정부 지원을 받고 있다."

2) [Blog] 약 궁금. 나그네의 꿀 - P-CAB을 분석한 blog. Revaprazan에 대해서는 아래와 같이 쓰고 있습니다.

"유한양행이 1994년도부터 연구를 시작하여 세계 최초로 개발한 P-CAB 계열의 소화성궤양 치료제입니다... 레바넥스의 R&D 비용은 400억 원이었습니다. 레바넥스는 출시되자마자 연매출 100억 원을 돌파하였습니다. 2007년 121억원, 2008년 174억원의 매출을 기록하며 성공적으로 시장에 안착하는 듯 했지만, 다른 약물과의 경쟁에서 밀리며 매출이 점차 줄었고, 2016년 20억원의 원외 처방액을 기록했습니다... 유한양행은 자체 개발 1호 신약 레바넥스의 약효와 부작용을 개선한 차세대 약물 역류성 식도염 치료제 YH4808에 기대를 건다고 했다가, 과감하게 드롭한다고 발표하였습니다."

© 일원내시경교실 바른내시경연구소 이준행. EndoTODAY Endoscopy Learning Center. Lee Jun Haeng.