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[Tegoprazan (케이캡) - 새롭고 강력한 위산분비억제제] - 終
2021-3-23. K-CAB Time
Erosive reflux disease 치료 증례
1. 2018-9-19 Tegoprazan (케이캡) 汝矣島 전문가 대상 launching symposium
2. 이준행 강의
3. 여러 선생님들의 강의
4. Hypergastrinemia - Vonoprazan과 보다는 훨씬 hypergastrinemia가 덜하다고 합니다. 기전은 미상.
5. FAQ - Tegoprazan과 statin계 약물
6. References
| Benefits of Tegoprazan (케이캡) |
| More potent acid suppression
More rapid acid inhibition Less dependent on CYP2C19 No food effect Optimal for H. pylori eradication Excellent safety profile Less hypergastrinemia than other P-CAB |
1. [2018-9-19] Tegoprazan (K-CAB) 汝矣島 전문가 대상 launching symposium
Tegoprazan J Pharmacol Exp Ther 2018
[인제의대 신재국 교수님]
PPIs are strong inhibitors of CYP2C19 (S-lansoprazole이 가장 강력한 억제제임, Ki=0.6). K-CAB은 CYP3A4가 dominant pathway (75%)이지만 CYP2C19 등 다른 여러 경로도 관여합니다. 따라서 CYP2C19과 관련된 drug-drug interaction의 문제가 상대적으로 덜할 것으로 생각됩니다.
[이화여대 신기남 교수님 - Unmet need]
Harris study에 의하면 PPI 치료를 받고 있는 환자의 38%가 breakthrough symptom을 경험하고 있으며, 그 중 65%는 night time에 경험하고 있습니다.
강의 중 voting. 우리나라 GERD 전문가들의 답변인지라 흥미로웠습니다. 제가 가장 고려하는 것은 6가지 문항에 없었습니다. 공개적으로 말씀드릴 수 없지만...
[최석채 교수님 - 2, 3상 임상]
강의 중 voting. NERD가 우선적인 적응증으로 생각한다는 답이 많았습니다. PPI의 효과가 NERD에서 낮다는 점이 고려되지 않았을까 싶습니다.
Tegoprazan 2, 3상 연구의 특징 중 하나는 1.5배까지 AST/ALT가 높은 환자들도 포함되어 있다는 것입니다. 이와 달리 일본 vonoprazan의 경우 AST/ALT가 정상인 환자만 enroll한 연구였습니다. 따라서 tegoprazan 연구가 일반적인 임상에서의 경험에 더 가깝다고 할 수 있습니다.
2상 key 결과
3상 key 결과
2,3상 자료를 모은 분석인데, LA-B,C,D에서 대조약에 비하여 tegoprazan의 효과가 더 좋았다는 흥미로운 분석이 가능했습니다.
NERD에 대한 placebo controlled data에서 4주에 유의한 효과가 있었습니다.
Safety profile은 대조약과 차이가 없었다고 합니다. LFT 상승도 대조약과 차이가 없었습니다. 과거 레바넥스(rebaprazan)에서 종종 hepatotoxicity가 있었다는 것과 확연한 차이이며 tegoprazan의 특장점인 것으로 생각됩니다.
[가톨릭의대 김병욱 교수님 - H. pylori 제균]
강의 중 voting. Non-ulcer dyspepsia 환자에서 H. pylori 감염이 있을 때 어떻게 할 것인가에 대한 질문입니다. 아직까지 치료를 하지 않겠다는 분들이 30%였다는 점에서 놀라웠습니다. 저는 3번을 선택하였습니다.
Factors of treatment failure of PPI-based eradication
- Previous use of antibiotics (macrolides)
- Repeated use of previously failed treatment combinations
- 25-OH vitamin D deficiency
- Younger cohorts - poorer compliance
- Inadequate acid suppression
[울산의대 최기돈 교수님 - P-CAB을 이용한 H. pylori 제균]
Tegoprazan에 대해서는 306, 307 두 연구가 진행되고 있습니다.
2018-10-27 弘恩洞 내과학회 런천 (이준행 강의)
Potassium competitive acid blocker, P-CAB 계열의 국내 신약 Tegoprazan을 소개하겠습니다. CJ에서 개발하였고 K-CAB이라는 상품명으로 곧 launching될 예정입니다. (씨제이헬스케어 Kolmar, 2019년 3월?)
위산과 위산분비억제제의 역사에는 두 명의 유명한 이름이 나옵니다. 한명은 의사이고 한명은 환자입니다. Alexis St. Martin이라는 미국 병사는 군대에서 큰 사고를 당한 후 겨우 목숨을 건졌지만 복부에 fistula가 남았습니다. 그의 주치의 William Beaumant는 이 fistula를 통하여 위의 physiology를 연구하였고, 이 둘의 만남을 통하여 위의 내부가 acidic하다는 것이 밝혀졌습니다. 위산, gastric acid라는 개념이 세상에 처음 소개된 것입니다. 1822년 6월 사고 후 첫 만남에 대한 Beaumont 박사의 증언입니다. 내장이 다 튀어나온 끔직한 상황으로 위에 perforation이 있었는데 그 크기는 두번째 손가락이 들어갈 정도였고, 이를 통하여 음식물이 나오고 있었다는 것입니다.
사고 3년 후인 1825년부터 13년에 걸쳐 238가지 연구를 진행한 Beaumont 박사는 1833년 Experiments and observations on the gastric juice라는 280페이지 논문을 발간하였습니다. 이 논문은 현재 Google에서 e-book으로 보실 수 있습니다. Fistula를 통하여 여러 측정 기구를 넣고 빼면서 진행되었던 흥미로운 실험과정이 상세히 기술되어 있습니다.
위체부 fundic gland의 neck 부위에 위치한 parietal cell이 histamine, acetylcholine, gastrin에 자극을 받으면 그림과 같이 모양이 변하면서 위산이 분비됩니다. 그 과정에서 hydrogen-potassium pump가 중요한 역할을 합니다. 위산분비 억제제의 효시는 cimetidine과 같은 histamine antagonist이지만, 현재 많이 사용되는 종류는 1세대 및 2세대 proton pump inhibitor이며, 오늘 소개드리는 종류는 Potassium competitive acid blocker, P-CAB입니다.
PPI와 P-CAB은 어떤 차이가 있는지 살펴보겠습니다. 당연한 이야기이겠지만 proton pump에서의 binding site가 서로 다르고 mode of action에 중요한 차이가 있습니다. PPI는 그 자체가 prodrug입니다. 따라서 reactive form으로 변형된 후 작용할 수 있으며 비가역적으로 결합합니다. 이를 위하여 proton pump 자체가 stimulation 되어야 합니다. 이 때문에 식전에 투여하는 것이지요. 반면 P-CAB은 prodrug이 아니므로 proton pump의 stimulation 없이 직접 reversible binding을 합니다. 따라서 식사와 무관하에 투여할 수 있습니다.
(1) 여러 종류의 PPI는 분자 구조가 서로 비슷합니다. 반면 현재까지 시판된 세 종류의 P-CAB은 분자 구조에 상당한 차이가 있습니다. 기존에 개발 혹은 시판되었던 P-CAB은 hepatotoxicity가 문제였는데 오늘 소개드리는 tegoprazan, 즉 K-CAB은 분자구조가 전혀 다르기 때문에 부작용 profile에도 차이가 있어서 hepatotoxicity 문제가 없었던 것으로 생각됩니다. (2) Tegoprazan의 half life는 3.7에서 7.1시간으로 PPI보다는 길고 다른 P-CAB보다는 짧습니다. (3) 기존에 국내에 시판되었던 rebaprazan은 위산분비억제능이 기존의 PPI보다 약하여 peptic ulcer의 적응증이 있을 뿐, GERD에서는 적응증을 받지 못하였습니다. 뒤에서 자세히 말씀드리겠지만 tegoprazan, 즉 K-CAB은 강력한 위산 분비 억제능을 가지고 있어서 주로 GERD에서 사용하도록 연구개발되고 있습니다.
P-CAB, 특히 Tegoprazan의 장점은 아래와 같습니다.
Benefits of K-CAB compared to PPI More potent acid suppression
More rapid acid inhibition
Less dependent on CYP2C19
No food effect
Optimal for H. pylori eradication
Excellent safety profile
pH 4이상으로 비교할 때보다 pH 6이상으로 비교하면 현저한 차이가 납니다.
1일, 7일 모두 1시간 이내에 pH 4이상으로 올라갑니다.
Tegoprazan 50mg으로 야간에서 pH 4이사으로 유지됩니다.
Tegoprazan이 식전과 식후 투약 시 큰 차이가 없다는 자료입니다.
Tegoprazan의 통상 용량은 50mg/day입니다. 이를 하루 두 번 투약하면 거의 하루 종일 pH가 6이상으로 유지됩니다. 이와 같은 강력한 위산억제는 헬리코박터 제균치료에 유용하에 작용할 것으로 예상하고 있습니다.
2019-1-24 K-CAB 奬忠洞 launching symposium (이준행 강의)
그간 몇 번의 강의를 통하여 tegoprazan의 특장점을 소개한 바 있으므로 오늘은 아래와 같은 점들을 강조하여 설명하였습니다.
P-CAB은 parietal cell cannaliculi 내에서 안정성이 높고 오래 농도가 유지된다고 합니다. 따라서 처음에는 없었으나 점차 만들어지는 new PPI pump도 억제할 수 있으서 작용 시간이 연장됩니다. Figure 1. Simplified schematic description: differences between ‘conventional’ proton-pump inhibitors (PPIs) (a) and vonoprazan (b). (a) The H+/K+-ATPase is located on the secretary membrane of parietal cells and maintains the acidity in the stomach. The enzyme is responsible for pumping H+ ions out of the cells into the canaliculi, in exchange for K+ ions. Conventional PPIs are absorbed in the small intestine and subsequently reach the gastric parietal cells where they are converted to their active forms upon acid exposure, and covalently bind to the H+/K+-ATPase. Since conventional PPIs are unstable in canaliculi and are rapidly degraded, they are not able to inhibit new proton pumps (PPs) that surface after administration of the drug. Thus they require a few days to reach their maximum effect. (b) Vonoprazan, a potassium-competitive acid blocker, does not require acid activation. Vonoprazan is rapidly absorbed in the small intestine and accumulates in the canalicular membranes of parietal cells, binding to H+/K+-ATPase in a K+-competitive manner. Vonoprazan is more stable than conventional PPIs in the canaliculi, allowing fast and stable inhibition of gastric acid secretion. (Therap Adv Gastroenterol. 2016)
K-CAB의 특징은 fast and strong and long으로 정리할 수 있겠습니다. Kolmar 사의 社訓이 牛步千里라고 하는데, 제품의 특징과 회사의 社訓이 일치하는 흥미로운 경우라고 생각됩니다.
강력한 위산분비억제의 문제점은 역시 gastrin 상승과 이와 관련된 neuroendocrine tumor 발생 가능성입니다. Vonoprazan의 경우 gastrin 상승 이슈가 서구에서 크게 부각되었습니다 (일본 내에서는 무시하는 분위기입니다). Tegoprazan의 경우 gastrin 상승이 vonoprazan 만큰 심각하지 않다고 합니다. 위산 억제력은 강력한데 gastrin 상승이 현저하지 않다는 것은 쉽게 이해되지 않는 현상입니다. 좀 더 많은 환자를 대상으로 한 반복 연구에서 같은 현상이 재현되면 매우 의미있는 일일 것으로 생각되고 향후 상세한 mechanism 연구가 필요할 것 같습니다.
최석채 교수님께서는 Tegoprazan, a Novel Potassium-Competitive Acid Blocker to Control Gastric Acid Secretion and Motility라는 흥미로운 연구를 소개하셨습니다 (J Pharmacol Exp Ther. 2018). 가장 흥미로운 내용은 MMC III (migrating motor complex III)를 activation 시킨다는 점이었습니다.
Effect of tegoprazan on the dog gastric motility was studied. (A) The dogs indwelling the force transducer were fasted overnight and the gastric antral motility was determined. During the phase III period MMC contraction was observed, and vehicle treatment right after the contraction signal did not show any change in the phase III contraction pattern. Treatment with pentagastrin (PG) quickly terminated the phase III signals and initiated continuous and random frequency signals. Administration of oral tegoprazan at 3 mg/kg after the pentagastrin infusion restored the phase III contraction signals that disappeared after pentagastrin treatment. The plots show the time courses in three dogs. (B) The experiment was conducted with 1 mg/kg vonoprazan in the same dog model.
* 관련 기사: 데일리안 - CJ헬스케어, 위식도역류질환 신약 '케이캡' 론칭 심포지엄 개최
2019-2-24.
몇 번 강의한 topic이므로 이번 廣壯洞 강의에서는 임상가로서 신약을 고려하는 적응증을 검토하였습니다. 아울러 향후의 연구 방향을 제안할 예정입니다. (Introduction)
새롭고 강력한 위산분비억제제를 만났을 때 의사들이 어떤 점을 고려하는지 생각해 보았습니다. 효과와 안전성의 균형이 중요하겠지요.
Unmet needs에 대한 구원투수인가, 아니면 제1 선발로 사용할 수 있는 떠오르는 샛별인가 토론해 보았습니다.
P-CAB이라는 이름 자체가 매우 어렵습니다. Competitive, reversible이라는 특징이 강조되고 있습니다만, 이러한 약동학적 특징이 임상가에게는 어떤 느낌으로 다가오는지 생각해 보았습니다. 혹시 competitive, reversible이라는 단어때문에 potency가 약하다거나 duration이 짧다는 인상을 받는 분들이 계실지 모르겠습니다. 저는 어려운 말을 피하고 쉬운 도표를 이용하여 혈액 및 조직에서의 농도가 높고 오래 지속된다는 점을 언급할 예정입니다.
강하다는 점 다음으로 중요한 특징은 빠르다는 것입니다. 임상가의 임장에서는 강하다는 것보다 빠르다는 것이 더 중요한 특징일 수 있습니다. 그런데 이 점이 충분히 강조되지 못하고 있습니다. 평소 제 style대로 단순하고 impact 있는 슬라이드를 꾸며보았습니다. KISS (Keep It Simple and Smart).
Onset이 빠르기 때문에 분명 도움이 될 것이라는 추정은 가능합니다. 그러나 추정만으로 주장할 수 없는 일입니다. 임상 연구가 필요합니다. GERD 처럼 애매한 증상에서 약효간 onset의 차이를 전향적 연구로 입증한다는 것은 상당히 어려운 일이지만.
Vonoprazan의 경우이지만 secretory canaliculi에서 오랜 시간 stable하게 유지됩니다. Quiescent phase에서 충분히 억제되지 않은 tubulovesicle의 proton pump를 active phase에서 canaliculi에 노출된 proton pump도 억제할 수 있습니다. 따라서 longterm으로 작용할 뿐더러 보다 많은 PPI를 억제할 수 있습니다.
우리보다 P-CAB이 먼저 소개된 나라가 일본입니다. 일본인 전문가의 제안을 소개합니다. 물론 저도 대부분 같은 생각이지만 실제 사용 경험은 없으므로 일본인의 도표에 기대는 수 밖에 없습니다. 2019년 3월 시판이 시작되고 제 나름의 임상 경험이 쌓이면 좀 더 자신있게 우리의 도표를 제시할 수 있겠지요. 아래 도표에서 NERD의 경우 full dose PCAB이나 full dose PPI가 제시되었습니다. 그러나 vonoprazan은 NERD에 대한 적응증이 없고, PPI는 half dose를 쓰게 되어 있다는 점이 고려되어야 합니다. Tegoprazan은 NERD에서 full dose 처방이 가능하다는 장점이 있습니다.
PPI-refractory GERD의 physiology-based approach는 奬忠洞 강의에서 충분히 설명하였습니다. 이번 심포지엄에서는 두 가지 approach (physiology-based approach와 empirical approach)가 있다는 점을 말한 뒤, Suzuki 선생의 도표를 소개하려고 합니다.
위산분비억제제는 GERD가 주된 적응증이겠지만, 위궤양과 십이지장궤양도 무시할 수 없습니다. 사실 저의 전공 분야는 胃(매일 내시경과 gastric ESD를 하고 있습니다. e-mail 주소도 stomachlee@gmail.com입니다)와 교육(EndoTODAY와 많은 강의)과 기생충(기생충학교실에서 박사학위를 받았으므로 저는 기생충학 박사입니다. 내과 박사가 아닙니다. 말하자면 위 ESD는 부업으로 하고 있고 GERD는 거의 취미 수준입니다. 완전 주객전도 상황입니다.^^)과 medical presenation입니다. 그래서 분명 胃 (밥통 위) 영역에도 적응증이 있을 것이니 이에 대한 임상연구가 필요하다는 점을 살짝 이야기하겠습니다. Gastric ESD 분야에서의 응용에 대해서도 토론하겠습니다.
마무리 슬라이드입니다. Unmet needs에 대한 구원투수라기보다는 제1 선발로 투입할 수 있는 초대형 신인 기대주라는 입장에서 적응증을 정리해 보았습니다. '다양한 적응증'이라고 쓰고 싶었지만 아직 임상 연구가 필요한 부분이 있어서 '다양한 (잠재적) 적응증'으로 표현 강도를 낮춤으로써 학자의 자존심을 살리고 비전문가로서의 겸손함을 비치려고 합니다. 저는 소심한 사람입니다. (이준행 註: GERD maintenance 3상 임상연구 (tegoprazan 25mg), NSAID ulcer 3상 임상연구 (tegoprazan 25mg) 등이 시행될 예정이라고 하니 결과가 기대됩니다. )
2019년 4월 발간 예정인 위암학회의 교과서에 소화성 궤양에서도 P-CAB을 사용할 수 있다는 내용이 간단히 실려 있습니다.
한 알도 사용해 본 적이 없는 약에 대하여 강의하는 것은 무척 부담스러운 일입니다. 여러분의 많은 feedback을 부탁합니다.
2019-4-1. 춘천시 의사회
2019-4-4. Korea Healthcare Congress 2019
강의를 하면서 문득 아래 두 슬라이드를 추가해야겠다는 생각이 들었습니다. Tegoprazan은 첫 날부터 거의 maximum 효과가 나오기 때문입니다.
사진을 남겨주신 SMC 파트너즈센터 여인자 팀장님께 감사드립니다.
2019-8-28. 三成洞 K-CAB 국산신약 반년의 경험과 전망
1) Management of GERD. 윤영훈 교수님
PPI without enteric coating. Parietal cell에 가지 못하고 위내에서 activation 되버림
PPI with enteric coating. 소장에서 흡수되어 parietal cell에 도달한 후 canaliculi에서 activation 된 후 proton pump를 억제함
Formulation of delayed-release PPI
- Omeprazole, lansoprazole, rabeprazole, esomeprazole - capsules of pH sensitive granules
- Pantoprazole- table with pH sensitive coating
PPI를 갈아서 투약하면? 당연히 효과가 없습니다.
Practical prescription in GERD symptoms
- Rule out other etiology
- PPI compliance 및 dosing time 확인
- Consider double doses PPI / change to other PPI
- Add alginate
- Add H2blocker qhs
- Add amitriptyline 10mg qhs (or Tazodone 25mg)
- Add prokinetics
- Add baclofen 10mg bid-qid
2) K-CAB. 이준행
2019-10-26. 盤浦 K-CAB symposium (종근당 주관)
위산분비억제제에 대한 심포지엄이 많습니다. 오늘부터는 GERD와 무관한 증례를 하나씩 소개하여 심포지엄 강의가 좀 더 교육적이 되도록 꾸미려고 합니다.
3. 여러 선생님들의 강의
[2018-11-17. APDW] The penalties of gastric acid secretion - 50 years of progress - Sachs
Tegoprazan은 vonoprazan보다 luminal side에 biding하므로 더 onset이 빠른 것 같다고 설명하셨습니다.
[2018-12-1. 을지병원 연수강좌] The paradigm shift in the treatment of Helicobacter pylori infection: from antibiotics to acid inhibition - 한양대학교 박찬혁
P-CAB은 parietal cell에서 좀 더 오래 stable하므로 투약 후 만들어진 acid pump에도 작용할 수 있습니다.
Potassium-competitive acid blockers (PCABs) inhibit acid secretion in gastric parietal cells by competitively inhibiting the binding of potassium ion to H+/K+-ATPase. Vonoprazan is a new PCAB that has been clinically available since 2015 in Japan. Vonoprazan is a basic compound with pKa 9.06-9.3, which is significantly higher than the pKas of conventional PPIs (lansoprazole, pKa 3.8) and previously developed PCABs (SCH28080l, pKa 5.6). The higher basicity of vonoprazan compared with that of conventional PPIs enables its concentration in low pH-secretory canaliculi. In addition, vonoprazan dissociates slowly from the H+/K+-ATPase. Other advantages of vonoprazan are that it does not require acid activation, is rapidly absorbed in the intestine, and leads to fast inhibition of acid secretion. In addition, vonoprazan is more stable at neutral pH compared with conventional PPIs: the half maximal inhibitory concentration (IC50) values at pH 7.5 were 66 and 0.028 μM for a conventional PPI and vonoprazan, respectively, in a study employing porcine H+/K+-ATPase. Plasma half life of 5.7 and 7 h was reported for vonoprazan (20 mg) after a single dose and on the seventh day of administration in humans, respectively, longer than the half life of conventional PPIs (<2 h). Importantly, as vonoprazan is mainly metabolized by CYP3A4, its acid inhibitory effect is least influenced by CYP2C19 haplotypes. These features allow vonoprazan to exert rapid, strong, and stable inhibition of H+/K+-ATPase. Vonoprazan increased intragastric pH to over 4.0 within 4 h after the first administration in humans, creating conditions in which amoxicillin and clarithromycin are stable. In addition, amoxicillin and clarithromycin are growth-dependent antibiotics, exerting optimal effects against H. pylori at pH 6-7. However, lower pH values suppresses growth of H. pylori, leading to antibiotic resistance. A recent study in humans showed that intragastric pH greater than 5 holding time ratio was 99% with vonoprazan at 20 mg twice daily and 84% with esomeprazole at 20 mg twice daily when administered for 7 days. In the same study, the acid inhibitory effect of vonoprazan was superior to that of esomeprazole. As expected, the effect of vonoprazan was not influenced by the CP2C19 genotype. Further, a single administration of vonoprazan raised the gastric pH to over 6 for several hours. Taken together, these observations imply the improved potential of vonoprazan for eradicating H. pylori compared with that of conventional PPIs, as discussed in the next section. (Therap Adv Gastroenterol. 2016)
Figure 1. Simplified schematic description: differences between ‘conventional’ proton-pump inhibitors (PPIs) (a) and vonoprazan (b). (a) The H+/K+-ATPase is located on the secretary membrane of parietal cells and maintains the acidity in the stomach. The enzyme is responsible for pumping H+ ions out of the cells into the canaliculi, in exchange for K+ ions. Conventional PPIs are absorbed in the small intestine and subsequently reach the gastric parietal cells where they are converted to their active forms upon acid exposure, and covalently bind to the H+/K+-ATPase. Since conventional PPIs are unstable in canaliculi and are rapidly degraded, they are not able to inhibit new proton pumps (PPs) that surface after administration of the drug. Thus they require a few days to reach their maximum effect. (b) Vonoprazan, a potassium-competitive acid blocker, does not require acid activation. Vonoprazan is rapidly absorbed in the small intestine and accumulates in the canalicular membranes of parietal cells, binding to H+/K+-ATPase in a K+-competitive manner. Vonoprazan is more stable than conventional PPIs in the canaliculi, allowing fast and stable inhibition of gastric acid secretion. (Therap Adv Gastroenterol. 2016)
Clarithromycin sensitivie strain은 vonoprazan이나 PPI 모두 효과적이나, clarithromycin resistant strain에서는 vonoprazan을 사용하였을 때 PPI를 사용하였을 때에 비하여 높은 제균 성공률을 보였습니다 (80%대 40%). (Murakami. Gut 2016)
일본에는 clarithromycin resistance가 30% 정도이지만 P-CAB을 사용한 경우 제균율이 높으므로 clarithromycin resistance가 높은 지역에서는 다른 약제를 사용하라는 서구의 지침과 달리 일단 P-CAB + clarithromycin + amoxicillin 3제요법을 사용하는 경향입니다.
중국에서 vonoprazan + amoxicillin 2제요법에 대한 연구가 진행되고 있으나 박찬혁 교수님은 P-CAB을 사용한 quadruple therapy, sequantial therpay, 또는 concomitant therapy와 같은 alternative therapy를 시도하는 것이 좋지 않을까라는 의견을 말씀해 주셨습니다.
[2019-10-13. 대한개원내과의사회] 서울아산병원 김도훈
PPI를 먹는데도 불편한 환자의 가장 중요한 이유는 breakthrough 증상이며 주 1회 이상 breakthrough 증상이 있는 분들은 30-40% 정도입니다. 이 중 80%는 야간 breakthrough 증상을 보입니다. 저녁 식사 전 PPI를 복용케 합니다.
식도염 베개를 써 볼 수 있습니다.
PPI는 식전에 먹는 약인데 우리나라 성인의 30% 정도가 아침 식사를 거릅니다. 약을 먹지 않아야 하는지 밥을 먹어야 하는지 고민하지 않을 수 없습니다.
허리가 아파 식후 3시간을 기다릴 수 없는 역류성식도염 할머니 증례를 소개하여 주셨습니다.
[추가] 2020-1-3 Facebook에 식도염 베개 광고가 있었습니다. 효과가 있는지 입증되지 않은 물건이라 저는 환자에게 한번도 권해본 적이 없습니다
[2022-3-18. HUG2022] 권용한 교수님 강의
4. Risk of hypergastrinemia - Vonoprazan과 보다는 훨씬 risk가 덜 하다고 합니다. 기전은 미상.
위산을 너무 강력히 억제하면 보상기전에 의한 gastric level이 올라갑니다. Hypergastrinemia는 neuroendocrine hyperplasia를 일으키고 그 결과 neuroendocrine tumor (과거 carcinoid로 부름)를 발생시킬 수 있습니다. 약제를 과량으로 사용한 동물실험에서 흔히 관찰되는 소견인데 초기 임상시험에서는 hypergastrinemia는 관찰되나 tumor까지 발생되지는 않는다고 합니다만 추이는 치료합니다. Vonoprazan을 이용한 임상연구에서 gastrin level에 대한 graph가 있어서 소개합니다. 평균 100 이하에서 400가까이 증가된 모습입니다.
Tegoprazan 연구에 참여하였던 최석채 교수님의 인터뷰에서 tegoprazan은 hypergastrinemia를 덜 일으킨다는 comment가 있었고, 이에 회사의 문의하여 아래와 같은 자료를 받았습니다. 우측 vonoprazan에 비하여 좌측 tegoprazan이 hypergastrinemia를 훨씬 덜 일으키고 PPI에 비해서도 별 차이가 없다는 내용이었습니다. 위산을 억제하면 gastrin이 올라간다는 것이 일반적인 상식인데, 왜 상식과 다른 결과가 나왔는지 이에 대한 상세한 mechanism 연구가 필요해 보입니다.
2018년 APDW 강의에서 tegoprazan이 vonoprazan보다 hypergastrinemia를 잘 일으키지 않는 이유에 대하여 한 외국 연자가 설명을 하였습니다. Binding site가 다르기 때문이라고 했다는데 제가 강의에 참여하지 못하여 보다 상세히 기록하지 못하여 죄송합니다.
[FAQ]
[2018-9-19. 질문]
Tegoprazan이 가역적 억제제라는 점은 임상적으로 어떤 의미가 있습니까?
[2018-9-19. 답변]
PPI는 비가역적 억제제이지만 tegoprazan은 가역적 억제제이므로 용량과 blood level의 관련성이 좋고, 농도와 역가가 correlation이 된다.
[2018-9-19. 김나영 교수님 comment]
PPI가 irreversible inhibition 하다지만 glutathione에 의한 clevage가 있어서 완전히 irreversible한 것은 아닙니다.
[2018-9-19. 질문]
Tegoprazan을 끊으면 위산분비가 어느 정도 회복되는지요?
[2018-9-19. 답변]
Tegoprazan의 반감기는 3.7-7.1 h입니다. 반감기 2배 이상 지나가면 효과가 없어질 것으로 생각됩니다. 하루에 한번 투여하면 위산분비 억제의 일간 변동이 있습니다. 하루 두번 투여하면 거의 종일 위산 분비가 억제됩니다.
[2018-9-19. 질문]
GERD에서 6개월 이상 장기 투약한 성적이 있는지요?
[2018-9-19. 답변]
일본에서 vonoprazan 관련 자료는 간혹 발표되고 있습니다.
[2018-9-19. 박수헌 교수님 comment]
PPI가 H2RA에 비하여 위산 분비 억제능이 좋지만 완벽하지 않고, T1/2가 2시간 이내이므로 refractory GERD의 중요한 원인이 될 것 같습니다. On deman treatment에 최적화된 약이 아닌가 생각합니다.
[2018-9-19. 질문]
Bid로 쓰면 pH 6 이상 유지되므로 bleeding 환자에서 유용할 것 같은데요...
[2018-9-19. 답변]
Onset이 빠르다는 장점도 있으므로 IV PPI를 대체할 수 있을 것으로 생각합니다.
[2018-9-19. 질문]
다른 p-Cab은 heptatotoxicity가 문제였는데, tegoprazan은 지금까지의 임상에서 hepatotoxicity가 중대이상반응으로 나오지 않았습니다. 이에 대한 설명을 부탁드립니다.
[2018-9-19. 답변]
여러 PPI는 molecule 구조가 어느 정도 유사하여 class effect가 있습니다. P-CAP은 molecule 구조가 서로 달라서 class effect가 없어 individual molecule 마다 부작용 profile이 각각인 것으로 생각됩니다.
[2018-9-19. 질문]
NERD에서의 효과는?
[2018-9-19. 질문]
위산분비 억제가 강력하므로 Tegoprazan에 반응이 없으면 위산분비가 문제가 아닌 즉 functional heartburn으로 간주해도 좋을 정도입니다. 현재의 PPI test를 P-CAB test가 대체할 수 있을 수 있을 것 같습니다.
[2018-9-19. 박수헌 교수님 comment]
Tegoprazan은 NERD의 적응증을 받았지만 vonoprazan은 NERD의 적응증을 받지 못했습니다.
[2018-9-19. 질문]
Longterm side effect에 대한 comment를 부탁합니다.
[2018-9-19. 좌장 이풍렬 교수님 comment]
위산 분비 억제와 관련된 부작용은 비슷할 수 있으나, 위산 분비 억제가 아닌 다른 기전이 언급되고 있는 부작용과는 다를 수 있을 것으로 생각됩니다.
[2018-9-19. 좌장 김나영 교수님 comment]
우리나라와 달리 중국 등에서는 PPI + amoxicillin의 효과가 높은 것을 고려하여, P-CAB으로 위산분비억제가 강해지면 clarithromycin과 무관하게 P-CAB + amoxicillin dual therapy의 효과에 의하여 제균율이 높아진다고 해석하는 경향이 있습니다.
[2018-9-19. 좌장 정훈용 교수님 comment]
Vonoprazan이 처음 연구는 93-4%였다가 최근 자료는 88% 정도로 낮아져 있어서 일본 의사들도 과거처럼 강력하게 이야기하지 못하고 있습니다.
[2018-9-19. 좌장 김나영 교수님 comment]
일본에서는 제균치료에서 PPI 대신 vonoprazan이 많이 쓰이고 있습니다.
[2018-9-19. 이준행 註]
일본에서 Hp 제균치료에 vonoprazan이 대세가 된 것은 2017년 한일Hp학회에서 Sugano 교수께서 잘 설명해 주신 바 있습니다. 당시 Sugano 교수의 강의록 일부를 옮깁니다.
"For eradication therapy, despite of increasing antibiotic resistance rate, we can maintain high eradication success due to potassium-competitive acid blocker (P-CAB)-based triple therapy, now the first choice for eradication therapy in Japan, achieving more than 90% of eradication success in a week."
[2018-10-27. 내과학회 런천. 좌장 질문]
P-CAB이 PPI를 replace할 수 있을 것으로 생각하십니까?
[2018-10-27. 내과학회 런천. 이준행 답변]
P-CAB이 PPI의 unmet need에 대한 좋은 대안이 될 것은 틀림없다고 생각합니다. 지금까지의 연구 결과와 일본의 시장 현황을 살펴볼 때, Helicobacter 제균치료와 NERD에서 우선적으로 사용될 수 있을 것입니다. 그러나 위산의 과도한 억제도 나름대로 또 다른 문제를 발생시킬 수 있기 때문에 환자의 상황에 따라 두 종류의 약제가 상호 보완적으로 쓰이지 않을까 예상하고 있습니다.
위산 분비 억제 치료가 필요한 환자를 치료하는 의사로서 새롭고 안전하고 강력한 치료약제가 나왔다는 점에서 매우 반가운 일입니다. 약제 launching 후 임상 경험이 쌓이면 좀 더 세부적인 의견을 드릴 수 있을 것 같습니다.
[2018-10-28. 애독자 질문]
요즘 그 신약 이야기를 많이 들었는데 정체를 몰라서 궁금하던 차에 명쾌하고 유익한 강의 들을 수 있어서 좋았습니다. 감사합니다! UGI bleeding이 의심되는 환자에서 IV PPI를 쓰게 되는데 tegoprazan은 bleeding 환자에서 시험된 적이 있는지, IV 제제는 있는지, IV PPI CIV와 비교하면 potency가 어떤지 등이 궁금한 점이었습니다.
[2018-10-28. 이준행 답변]
Tegoprazan은 최근에 개발되었기 때문에 bleeding peptic ulcer에 대한 연구 결과는 아직 없습니다. PPI CIV (bolus 혹은 loading)에 의한 위내 산도 변화와 tegoprazan 50mg을 하루 2번 경구 투여하였을 때의 산도 변화 (아래 그림의 오른쪽)를 비교해보면 tegoprazan 50mg bid 용법이 pH를 올리는 속도와 효과가 high dose IV PPI보다 빠르고 우수하다는 것을 알 수 있습니다. Head-to-head comparison은 없지만 tegoprazan 경구요법을 bleeding peptic ulcer에 사용할 이론적 근거는 충분하다고 생각합니다. Bleeding peptic ulcer에서 왜 pH를 올리는 것이 중요한가에 대해서는 EndoTODAY 20111211부터 EndoTODAY 20111219를 참고하기 바랍니다.
PPI CIV (bolus 혹은 loading)에 의한 위내 산도 변화 (Julapalli. Dig Dis Sci 2005)
Tegoprazan보다 먼저 개발되어 일본에서 사용 중인 vonoprazan fumarate (일본 상품명 Takecab)에 대해서는 ESD 후 artificial ulcer의 healing이나 ESD 후 bleeding 예방 효과에 대하여 연구된 것이 있습니다.
이런 방법으로 ESD 후 artificial ulcer의 크기를 측정한 연구입니다. Aliment Pharmacol Ther 2016
Vonoprazan와 PPI의 healing에 대한 비교입니다. Active ulcer는 두 군 모두 거의 없었습니다. 다만 Vonoprazan group에서 completely healed ulcer의 비율이 낮았습니다. 이는 연구가 엉성했기 때문인 것 같습니다. Vonoprazan 군과 PPI 군의 추적내시경 시점이 달랐기 때문입니다. Discussion에는 다음과 같은 문장이 있습니다. "the status of gastric ulcers was evaluated 5 weeks after ESD in the vonoprazan group and 8 weeks after ESD in the PPI group." Aliment Pharmacol Ther 2016
Vonoprazan 그룹에서 delayed bleeding이 적었습니다. Aliment Pharmacol Ther 2016
Vonoprazan 그룹에서 delayed bleeding이 적었다는 것은 날짜별로 보여준 인상적인 그림입니다. Aliment Pharmacol Ther 2016
최근의 또 다른 연구에서도 vonoprazan 그룹에서 Post-ESD delayed bleeding이 적다는 것은 입증되고 있습니다. J Gastroenterol 2018
강력한 위산분비 억제제인 P-CAB의 우려점은 위산 분비가 너무 강력하다는 것입니다. 동물실험에서는 그에 대한 반작용으로 gastrin level이 올라가고 neuroendocrine hyperplasia나 neuroendocrine neoplasia가 발생할 위험이 있다고 합니다. 사람에서도 hypergastrinemia가 발생합니다. 이에 대해서는 추후 자세히 설명드리겠습니다.
Vonoprazan의 임상적 사용법에 대해서는 2018년 초 Gastroenterology지에 실린 Dr. Graham 등의 commentary가 있습니다. 짧지만 훌륭한 리뷰라고 생각되어 소개하니 읽어보시기 바랍니다.
[2018-10-28. 애독자 답변]
교수님 감사합니다. 답변 및 review article 읽어보니 정리가 되는 것 같습니다. 무조건 세다고 좋은 것이 아니고 각 potency에 맞게 역할이 있을 것이라고 학회에서 하신 말씀에 공감이 됩니다.
[2019-2-23 廣壯洞 질문]
케이캡을 어느 정도 쓰면 LFT검사를 하면 좋은지?
[2019-2-23. 박찬혁 교수님 답변]
지금까지의 임상결과를 볼 때 hepatotoxicity에 충분한 safety를 확인했다고 생각되며, 저의 경우라면 LFT 검사를 하지 않을 것입니다. 굳이 필요하다고 생각하지 않습니다.
[2019-2-24. 이준행 생각]
비록 시판 전 임상에서 간독성 문제가 발생하지 않았다지만, 기존의 P-CAB에서 보인 간독성을 고려할 때, 처음 사용하는 환자의 경우에는 2-4주 후 혈액검사를 해 보려고 합니다. 안전 제일.
[2019-2-23 廣壯洞 질문]
클로피도그렐과의 상호작용은 어떤지?
[2019-2-23. 박찬혁 교수님 답변]
보노프라잔이 3A4에 대사되므로 클로피도그렐과의 DDI가 매우 적을 것으로 기대되었으나, 지난해 일본에서 발표된 임상 연구(Clin Pharmacol Ther 2018)에서 보노프라잔 투여시 항혈전효과가 감소되는 현상이 관찰된 바 있습니다. 케이캡도 3A4에 대사된다고 보고되고 있지만 관련 임상 연구가 추후 필요하다고 생각합니다.
[2019-2-23. 송근석 상무 답변]
지금 현재 클로피도그렐 DDI를 확인하는 임상을 진행하고 있어 오는 6월경에는 데이터를 확인할 수 있을 것으로 생각합니다.
[2019-2-23 廣壯洞 질문]
PPI는 고용량 QD 또는 standard BID 투여 옵션이 있는데, 케이캡 임상에서 고용량 QD 또는 standard BID 결과가 있는지?
[2019-2-23. 박찬혁 교수님 답변]
PPI 의 임상연구에 따르면, 두 용량 모두에서 치료효과가 유사하게 나오는 것을 확인할 수 있습니다. 케이캡의 경우 100mg 단회 투여 시 위내산도 pH4 이상 유지시간이 월등히 증가하는것으로 알려져 있고, 50mg BID 투여 시 24시간중 pH6이상 유지하는 비율이 80%이상으로 효과가 확실히 좋을 것으로 생각됩니다. 이후 25mg가 출시되면 환자의 증상 정도에 따라 다양한 용량 옵션으로 치료할 수 있을것입니다.
[2019-2-23. 송근석 상무 답변]
덧붙여 말씀드리자면, 케이캡 투여 시 (50mg BID 투여 시 또는 100mg QD), PPI 보다 빠르게 투여첫날부터 pH6이상 유지하므로, ESD에 의한 iatrogenic ulcer에서도 좋은 치료효과를 예상하고 있습니다. 이에 국내 교수님들과 함께 iatrogenic ulcer에서 기존 PPI IV 3일 투여보다 처음부터 tegoprazan 경구투여가 더 우수함을 확인하는 임상 연구를 진행할 계획입니다.
[2019-2-24. 이준행 생각]
출판된 peer-review article이 많지 않아 정확히 답하기는 어렵습니다. pH 4이상 올리는 효과는 50mg daily와 100mg daily가 큰 차이가 없어서 GERD의 치료에는 50mg daily가 선택되었습니다. 그러나 pH 6 이상 올리는 효과는 50mg daily에 비하여 100mg daily 혹은 50mg bid가 훨씬 좋습니다. 따라서 Helicobacter 제균치료나 peptic ulcer bleeding 환자에서는 double dose, 즉 하루 100mg이 좋습니다.
[2021-5-24. 이준행 추가] 헬리코박터 제균치료에서 tegoprazan 50mg bid보다 tegoprazan 100mg bid가 더 우월할 가능성이 있습니다. 이에 대한 임상 연구가 필요합니다.
[2019-2-23 廣壯洞 질문]
유지요법은 어떻게 처방하는지?
[2019-2-23. 송근석 상무 답변]
25mg QD 24주 투여로 유지요법 3상임상이 올해 상반기에 시작될 예정입니다. 최근 on demand 요법과 관련하여 케이캡은 every other day 투여하고 대조군인 PPI는 continuous 하게 사용함으로서 양 군 간의 효과를 확인하는 임상 연구 kick-off meeting을 가졌습니다.
[2019-2-23 廣壯洞 질문]
CRF 환자에서 주의사항은?
[2019-2-23. 송근석 상무 답변]
Esomeprazole 등 대부분의 PPI 의 경우 80%가 뇨에서 배설되지만 tegoprazan은 95% 정도가 대변으로 배설되므로 신장에 미치는 영향이 PPI에 비해 적을것으로 생각하고 있습니다. 동물실험에서 신기능에 미치는 영향이 없는 것으로 확인되었지만, 향후 관련하여 임상 연구를 진행해보고자 합니다.
[2019-2-23 廣壯洞 질문]
PPI의 경우 빈혈, 골다공증 등 부작용이 발생되기도 하는데 tegoprazan은 어떤지?
[2019-2-23. 박찬혁 교수님 답변]
PPI 를 유지요법으로 사용할 경우, 그로 인해 유발되는 부작용들이 보고되고 있습니다. tegoprazan은 아직 8주 까지의 연구결과만 보고되어 있어 향후 유지요법 연구를 통해 safety 부분을 확인할 필요가 있습니다.
[2019-2-23 廣壯洞 질문]
소아용량은 어떻게 되는지?
[2019-2-23. 송근석 상무 답변]
아직 소아 적응증 추가 계획은 없습니다.
[2019-2-23 廣壯洞 질문]
각 교수님께서는 K-CAB에 대해서 어떤 의견이 있으신지?
[2019-2-23. 김도훈 교수님 답변]
확실히 효과가 좋을 것으로 기대하고 있으며, 기존 약제로 치료되지 않는 GERD 환자에서 효과적일 것으로 생각합니다.
[2019-2-23. 박찬혁 교수님 답변]
GERD의 새로운 치료옵션으로 기대하고 있습니다.
[2019-2-24. 이준행 생각]
GERD의 새로운 치료 옵션으로 답변하신 박찬혁 교수님의 의견에 동의합니다. 새롭고 강력한 위산분비억제제 정도로 생각하는 편이 좋을 것 같습니다. Unmet needs에 사용할 수 있는 약으로 적응증을 제한할 하등의 이유가 없습니다.
[2019-2-23 廣壯洞 질문]
PPI 처럼 폐렴환자의 증상 악화인자로 작용하는지?
[2019-2-23. 박찬혁 교수님 답변]
케이캡도 PPI 처럼 위내 pH를 올리는 약물로서, 폐렴 또한 골다공증과 같은 다른 부작용들과 같이 위내 산도가 상승함에 따라 나타난다고 볼 때 케이캡에 대해서도 가능성을 배제할 수 없다고 생각합니다.
[2019-2-23 廣壯洞 질문]
분할이 가능한지?
[2019-2-23. 송근석 상무 답변]
향후 1년 내에 분할선이 있는 대칭형 필름코팅정으로 제형을 변경할 예정입니다. 케이캡의 물성이 좋아 쉽게 붕해되므로 갈아서 처방하거나 분할해서 처방하는 것이 산제 또는 현탁액의 붕해속도만큼 나올 것으로 생각하며 향후 현탁액 또는 산제 등 추가 제형을 개발할 계획을 가지고 있습니다.
[2019-2-24 廣壯洞 질문]
UBT 전 PPI를 끊어야 합니다. Tegoprazan은 어떻습니까.
[2019-2-24. 이준행 답변]
UBT 전 PPI를 끊는 것은 위산 때문이지 PPI 때문이 아닙니다. P-CAB도 마찬가지입니다.
[2019-2-24 廣壯洞 질문]
PPI 사용 후 소화불량을 호소하는 분들이 계십니다. Tegoprazan은 어떻습니까?
[2019-2-24. 이준행 답변]
PPI 후 소화불량이 오는 것은 hydrolysis에 미치는 영향과 motility에 미치는 영향 때문으로 생각합니다. Tegoprazan은 migrating motor complex에 나쁜 영향을 미치지 않으므로 소화불량이 덜 할 것 같습니다만, 아직 임상 경험이 없어서 뭐라고 말하기 어렵습니다. 일반적으로 PPI 후 소화불량을 호소하는 사람은 pure GERD는 아닙니다. 처음부터 진단이 FD였거나, 아니면 FD와 GERD의 overlap인 경우에 소화불량이 발생합니다. Pure GERD 환자에서 PPI 후 소화불량을 호소하는 경우는 저는 거의 경험한 적이 없습니다.
[2019-2-24 廣壯洞 질문]
4-8 주 이상 장기적으로 사용하면 삭감되는지요?
[2019-2-24. 이준행 답변]
GERD는 완치되는 병이 아니고 적절한 약으로 장기간 관리해야 하는 병입니다. 물론 비약물요법도 함께 해야 하겠지요. 4-8 주 후 증상이 호전되었다고 약을 끊으면 금방 증상이 재발합니다. 변비약을 먹고 호전되었다고 약을 끊으면 금방 재발하는 것과 마찬가지입니다. 따라서 GERD 약제에 투약 기간을 정한 것은 우리나라에서만 볼 수 있는 매우 독특한, 매우 엉터리 의학입니다. 심평의학이라고 합니다. 하루 빨리 개선되어야 할 것 같습니다. 정말 어처구니 없는 일입니다.
PPI 회사들의 경우는 half dose를 사용한 장기 연구 결과를 제시하여 엉터리 규정을 피해가고 있습니다. Tegoprazan도 long-term 치료에 대한 임상 연구를 하고 있는 모양입니다.
[2019-3-28. 애독자 질문]
Tegoprazan (케이캡)의 약물상호작용에 대하여 궁금합니다. 특히 statin계 약물과의 관련성에 대하여.
[2019-4-4. 회사 임상팀 답변]
임상적으로 많이 사용되는 스타틴으로는, CYP3A에 의해 간대사를 받는 아토바스타틴과 간대사를 받지 않는 로슈바스타틴이 있으며, 공통적으로 OATP1B1이라는 transporter에 의해 간세포로 들어가는 특성을 가지고 있습니다. 따라서, CYP3A 간대사효소를 억제하는 약물과 병용투여 시 아토바스타틴의 대사가 저해되어 혈중약물농도가 상승하거나, 간세포 uptake에 관여하는 OATP1B1을 저해하는 약물과 병용할 경우에도 스타틴의 혈중약물농도가 상승하여 근독성 등 부작용이 발생할 가능성이 있습니다.
케이캡의 경우, 주요 간대사효소들(CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4)에 대한 저해작용이 없었고(IC50 > 30 uM), 주요 transporter에 대한 저해작용 또한 대부분 크지 않은 것으로 확인되었습니다.
특히 스타틴의 간세포 uptake에 관여하는 OATP1B1의 경우에도, 케이캡의 허가용량인 50 mg, 그리고 2배 용량인 100 mg 수준까지도 스타틴계열에 대한 약물상호작용 우려가 낮을 것으로 예상되고 있습니다. 이에 대한 확인차원에서, 현재 임상 1상연구를 통해 스타틴계열과의 약물상호작용연구를 준비하고 있습니다.
[2019-4-9. 이준행]
위와 같이 회사측으로부터 답변과 설명을 받았고 나름대로 정리해 보았습니다. Statin은 널리 사용되는 약제로 tegoprazan과 상호작용의 가능성은 없는지 검토가 필요했기 때문입니다.
회사의 답변 중 "CYP3A에 의해 간대사를 받는 아토바스타틴과 간대사를 받지 않는 로슈바스타틴이 있으며, 공통적으로 OATP1B1이라는 transporter에 의해 간세포로 들어가는 특성을 가지고 있습니다."라는 부분은 아래과 같은 내용이었습니다.
Atorvastatin (Lipitor) Rosuvastatin (Crestor) Metabolized by CYP3A4 Not dependent on metabolism by CYP3A4 Substrate of OATP1B1 transporter Substrate of OATP1B1 transporter 따라서 두 가지 관점에서 살펴보아야 할 것 같습니다. Tegoprazan이 CYP을 inhibit하거나 induce 하는지와 세포벽 transporter에 영향을 주는가입니다.
1. Tegoprazan이 CYP에 영향을 주는가?
아래 슬라이드에 잘 정리되어 있습니다.
Tegoprazan은 주로 CYP3A4에 의하여 대사됩니다. Tegoprazan이 CYP를 inhibit하는지에 대하여 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A에 대하여 실험을 하였고 IC50 값이 모두 30uM을 초과하는 것으로 나와 tegoprazan이 test한 5개 CYP 효소 모두에 대한 inhibition이 없었습니다. Tegoprazan이 CYP를 induce 하는지에 대해서는 CYP3A4와 CYP1A2에 대한 실험이 있었는데 CYP3A4에 대해서는 경한 mRNA 상승 정도의 효과만 있었고 CYP1A2에 대해서는 영향이 없었습니다. Vonoprazan (보신티)이 CYP3A4에 대한 moderate inhibitor인 것으로 알려진 반면, tegoprazan은 CYP3A4 등에 대한 inhibition을 보이지 않으므로 CYP에 의하여 대사되는 약물과의 상호작용이 적을 것이라는 예상이 가능합니다.
2. Tegoprazan이 세포벽 transporter에 영향을 주는가?
회사의 답변 중 "스타틴의 간세포 uptake에 관여하는 OATP1B1의 경우에도, 케이캡의 허가용량인 50 mg, 그리고 2배 용량인 100 mg 수준까지도 스타틴계열에 대한 약물상호작용 우려가 낮을 것으로 예상되고 있습니다." 부분은 아래 표의 우측 하단의 푸른색 bold 부분입니다. Total Cmax/IC50 이라는 지표가 0.1 이상이면 drug-drug interaction의 가능성이 있으므로 in vivo drug-drug study를 하도록 되어 있습니다. 그런데 tegoprazan 200mg과 400mg에서 OATP1B1에 대한 total Cmax/IC50 값이 0.1을 초과(각각 0.242, 0.433)하였으므로 "임상 1상연구를 통해 스타틴계열과의 약물상호작용연구"를 하겠다는 설명이었습니다. 통상 용량인 50mg과 100mg에서는 total Cmax/IC50 값이 0.1 이하인 것을 근거로 "스타틴계열에 대한 약물상호작용 우려가 낮을 것으로 예상되고 있습니다"라는 답변을 준 것이라고 합니다.
이러한 점과 기타 정보가 tegoprazan의 약품정보에 아래와 같이 씌여 있습니다.
요컨데, tegoprazn은 (1) CYP inhibition과 induction이 거의 없다는 점과 (2) 통상의 두배 용량에서 OATP1B1 transporter에 대한 total Cmax/IC50 값이 0.1 이하인 점을 고려할 때 통상 용량의 tegoprazan과 statin 약물이 임상적으로 유의한 상호작용을 보일 가능성은 낮다고 생각됩니다. 다만 통상의 4배 이상 고용량에서 OATP1B1 transporter를 억제할 가능성(= statin 혈중 농도를 높일 가능성)이 있다는 점 때문에 임상연구가 계획되고 있는 모양이니 결과를 주시할 필요는 있을 것 같습니다.
[2019-4-13. 애독자 질문]
Tegoprazan (케이캡)은 식전, 식후와 무관하게 투약할 수 있다고 들었습니다. 구체적으로 언제 드시도록 추천해야 할까요?
[2019-4-13. 이준행 답변]
그렇습니다. Tegoprazan은 식전에 드실 필요가 없다는 점이 중요한 장점 중 하나입니다.
전통적으로 대부분의 약은 '식후 30분'에 드시도록 권유되었습니다. 환자 입장에서는 상당히 불편한 일이며, 과학적인 근거는 부족합니다. 따라서 많은 병원에서 '식후 30분'이라는 관행을 없애고 있습니다. 그냥 식후에 즉시 드시도록 하는 것이지요. Tegoprazan (케이캡)도 식후에 바로 드시도록 하는 것이 좋을 것 같습니다.
식후 30분이 식사 직후로 바뀌는 것에 대해서는 아래 기사를 참고하시기 바랍니다.
[2017-9-27. 조선일보] '식후 30분―>식사 직후'…서울대병원, 약 복용 기준 바꿔
서울대병원이 그동안 약에 처방하던 ‘식후 30분’ 규정을 ‘식사 직후’로 변경했다고 27일 밝혔다.
현재 병원에서 환자에게 처방하는 약은 식전ㆍ식후ㆍ취침 전 등으로 나뉜다. 식전 약은 음식물이 약의 흡수를 방해하거나 밥을 먹기 전에 먹어야 효과가 좋은 위산분비 억제제 등의 약이다. 취침 전 복용약은 약을 먹은 뒤 졸리거나, 변비약처럼 아침에 효과를 보는 것을 기대하는 약인 경우가 많다.
많은 약의 복용은 ‘식후’에 이뤄진다. 그 중에서도 일반적으로 ‘식후 30분’으로 처방돼 왔다. 음식물과 함께 섭취할 때 약의 효과가 높아지거나, 위 점막 등을 보호해야 하는 필요가 있는 약이다. 당뇨약처럼 식사 직후에 먹어서 당분 흡수를 막거나, 식후 1~2시간 후에 복용해야 하는 일부 항암제 같은 예외도 있다.
서울대병원의 이번 복약 규정 변경은 ‘식후 30분’만 ‘식사 직후’로 바뀌며, 나머지 식전, 취침전 등의 복약 규정은 그대로 유지된다.
그동안의 식후 30분 기준은 약을 먹고 속이 쓰리거나, 몸 속에서 약의 농도를 일정하게 유지하기 위해서라는 이유로 관행처럼 쓰여왔다. 하지만 김연수 서울대 신장내과 교수(약사위원회 위원장)는 “식후 30분이라는 기준에 대한 의학적 근거는 부족하며, 외국에서는 이런 복약 기준을 쓰지 않는다”고 말했다. 실제로 의약품 용기나 설명서에 적혀 있는 복약 요령에도 ‘하루 3회’ 등으로만 표기돼 있는 경우가 많으며, 식품의약품안전처 허가사항에도 ‘30분’이라는 기준은 없다.
환자 입장에서도 식후 30분이라는 처방은 여러 가지 약을 한 번에 복용해야 하는 경우에 시간을 맞추기 어렵고, 실수로 30분을 넘기면 불안감을 가질 수 있다는 애로사항이 있었다. 조윤숙 서울대병원 약제부장(약사)은 “이번 변경으로 처방 절차가 간소화되고 병원 내 대기시간을 줄이는 데도 도움이 될 것”이라고 말했다.
[2019-4-13. K-CAB 심포지엄 좌장 질문]
GERD 환자의 초치료에서 PPI를 처방하시나요 Tegoprazan을 처방하시나요?
[2019-4-13. 이준행 답변]
아직 저희 병원에서 처방이 가능하지 않아서 써 보지 못했습니다. 저는 step down 방식의 치료 원칙이 변경되어야 한다고 생각하지 않습니다.
[2019-5-10. 질문]
혹시 tegoprazan에 졸립다는 부작용이 보고된 적이 있습니까?
[2019-5-10. 회사 답변]
케이캡 허가사항 중 이상반응 보고 : 케이캡은 허가상 사용상의 주의사항으로 명시된 1% 미만 이상반응 중 피로, 불면이 보고된 점이 있고, 졸음은 없었습니다.
2. 2019년 3월~4월 중 전국적으로 수집된 처방 이상사례를 분석한 자료를 분석한 바, 아직까지는 졸음 보고는 없었습니다.
[2019-5-28. 이준행]
작년 건진 후 GERD에 대한 비약물요법 중인 선배 의사이십니다. 요즘 새벽에 속쓰리다고 하셔서 tegoprazan을 처방했습니다. 다음 날 아침 감사의 메세지가 왔습니다. GERD 환자를 20년째 치료하고 있는데 이런 메세지는 처음입니다. 어제 오후에 약을 처방했는데 오늘 아침에 감사의 메세지를 받다니... Tegoprazan이 빠르긴 빠른 모양입니다.
[2019-6-1. 이준행]
Tegoprazan은 on demand therpay에 아주 좋은 약으로 생각됩니다.
[2019-8-17. 속편한내과 심포지엄 참석자 질문]
Tegoprazan과 vonoprazan의 efficacy 차이는?
[2019-8-17. 이준행 답변]
Head-to-head comparison data를 보기 전까지는 정확히 비교하기 어렵습니다. 지금까지 여기 저기서 모인 자료를 모아보았습니다.
일단 day 1에서의 pH 상승 속도에서는 tegoprazan이 훨씬 좋은 것 같습니다. Tegoprazan은 투약 후 3-4 시간 이내의 pH profile은 day1과 day 7이 거의 비슷합니다. 그러나 그 이후의 pH profile은 자료에 따라 다양한 것 같습니다. 많은 환자를 대상으로 1알 투여 후 24시간 pH profile이 어떻게 움직이고 있는지 데이타가 있다면 좀 더 자세히 답변드릴 수 있겠습니다. 아직은 그런 자료를 보지 못했습니다. 매일 1알씩 복용하고 며칠 후가 되면 vonoprazan, tegoprazan 모두 pH profile이 만족스럽게 잘 나옵니다.
기타 내용은 회사에서 제공한 아래 그림을 참고하시기 바랍니다. Tegoprazan은 vonoprazan에 비하여 NERD에서도 적응증이 있고, hepatotoxicity가 적고 (혹은 없고), hypergastrinemia가 덜한 것, nocturnal symptom 개선 효과가 우수한 점 등이 장점으로 소개되고 있습니다.
[2019-8-17. 속편한내과 심포지엄 참석자 질문]
Tegoprazan이 호산구 식도염에서도 도움이 될까요?
[2019-8-17. 이준행 답변]
호산구 식도염의 초치료로 위산분비억제제를 사용하고 있는데, 산분비 억제제라는 측면에서 tegoprazan도 가능할 것 같습니다. 아직 경험이나 자료는 없습니다.
[2019-8-17. 속편한내과 심포지엄 참석자 질문]
항진균제를 사용하는 환자에거 tegoprazan을 처방하였더니 병용 금기 sign이 떴습니다.
[2019-8-17. 이준행 답변]
Tegoprazan 제품설명서 (2019)에 언급된 바와 같이 pH의 증가로 인해 흡수가 저해되는 약물들이 있습니다. 케토코나졸, 이트라코나졸 등도 이에 포함됩니다.
[2019-8-19. 애독자 질문]
K-CAB이 오래 지속되는 것은 맞습니까? 제 자신의 경우는 Nexium을 먹을 때보다 조금 자주 먹어야 하는 것 같은데요...
[2019-8-19. 이준행 답변]
Tegoprazan이 PPI보다는 오래가는 것 같기는 합니다만 사람에 따라서 1일 1회가 부족할 수 있습니다. 지금까지 발표된 여러 자료에서 상당한 수준의 개인차를 보여주고 있습니다. 모든 약에는 개인별 차이가 있다고 생각합니다.
2-3일에 한번 복용하는 경우 간혹 breakthrough 증상을 호소하는 분들이 계십니다. 야간 증상이 심한 분은 하루 한번 tegoprazan을 복용하되 투약 시간을 저녁 주무시기 전으로 변경해야하는 경우도 있습니다.
K-CAB을 아침에 먹었을 때에는 여전히 불편하였지만 투약 시간을 저녁 취침 전으로 변경하였더니 너무 많이 좋아졌다고 크게 기뻐하였던 환자.
Tegoprazan이 강하고 빠르고 오래가는 것은 맞는데 모든 사람에서 pH가 24시간 이상 4나 6이상 지속되는 것은 아닙니다. 좋은 약이 나왔지만 여전히 환자의 증상에 따른 투약시간 조정은 필요합니다. 그래서 내과 의사가 필요한 것입니다. 아무리 약이 좋아지더라도 임상 의사의 역할은 중요합니다.
[2019-9-11] Tegoprazan을 threshold therapy로 사용하는 것이 가능한지 아직 경험이 부족합니다. 그러나 간혹 도움이 된다는 환자가 있습니다. 그렇지 않은 환자도 있습니다. 좀 더 관찰하겠습니다.
[2019] 국내에서 새로운 P-CAB이 개발되고 있다는 소식입니다. 갈수록 경쟁이 심해지는 형국입니다. 대웅제약 펙수프라잔 fexuprazan입니다.
[2020-3-9] 케이캡 적응증 확대
케이캡이 식약처로부터 H.pyiori 제균치료가 승인되었습니다. '소화성궤양 및 /또는 만성 위축성 위염 환자에게서의 헬리코박터파일로리 제균을 위한 항생제 병용요법'이며 지금은 허가범위내 전액 환자 본인 부담입니다.
[2020-3-11] 숫자가 무슨 의미가 있겠습니까만... 환자는 큰 숫자가 좋다고 생각하는 모양입니다.
[2020-3-11] Nocturnal symptom 반응이 좋은 환자들을 종종 만납니다.
[2020-5-12] Threshold therapy를 권하면 일부 환자는 스스로 on demand로 바꿉니다. 우리나라에서는 처음부터 on demand를 권하면 불편해하는 환자가 많습니다. 자연스럽게 스스로의 경험과 판단으로 on demand로 넘어가는 것도 나쁘지 않을 것 같습니다.
[2020-5-20. 애독자 편지]
외래에서 적응증(GERD/NERD)에 맞는 환자들만 tegoprazan (케이캡)을 사용하고 있는데요, 혹시 cirrhosis가 있는 환자에서도 사용 가능할지 궁금합니다.
이전 PCAB들은 hepatotoxicity가 제기됐는데 tegoprazan은 특별히 보이지 않았다고 되어있어서 decompensation 환자에서 ulcer prophylaxis로 PPI 대신 사용해볼 수 있을지요? 만성간질환 환자에서 연구된 paper를 하나도 못찾아서 아직 시기가 좀 이른가 싶기도 합니다.
[2020-5-22. 이준행 답변]
예. 정확히 알고 계시는군요. 아래는 제조사에서 홍보용으로 알려준 자료인데요, 시판 전 임상시험과 시판 후 반년 monitoring에서 임상적으로 유의한 hepatotoxicity 사례는 없었다고 합니다.
하오나 아직 시판 1년이고 우리나라에서만 사용되고 있으므로 간기능이 정상이거나 mild transaminase elevation의 경우에 한정하여 사용하기를 권합니다. 간경변 환자에서는 아직 자료가 부족합니다. 매우 강력하고 유용한 약입니다만 아직 신약인지라... 조심 조심...
참. 회사 이름이 이노엔으로 바뀌었다고 합니다.
2020-8-9. 지하철 2호선 교대역 (3호선에서 2호선으로 갈아타는 중간 통로)
[2020-7. 설문지에 답함]
- 케이캡 처방을 시작한 계기
- 학회
- 케이캡의 어떤 점이 임상적이었고 선생님의 기억에 남았는지?
- Rapid onset. 증례는 강의에 포함한 바 있습니다.
- 어떤 환자에게 처음 처방하였고 반응은 어떠하셨는지요?
- 정확히 기억나지 않습니다만 erosive esophagitis를 처음 진단받은 분이었던 것 같습니다.
- 현재는 주로 어떤 환자에게 처방하시는지요?
- Erosive esophagitis나 NERD 초진 환자
- 케이캡 처방 시 기대 효과는?
- 함께 처방하는 약물은?
- 보통 단독 처방을 합니다
- 처방 패턴은 (처방 일수, 반복 처방)
- 30일 (포장 단위 존중)
- 초치료와 2차 치료 비중은?
[2020-8-15. 웹페이지에 대한 의견]
회사에서 의료진을 위한 webpage를 만든다고 하여 오랫동안 개인자격으로 교육용 webpage와 YouTube channel을 운영한 경험을 바탕으로 몇 마디 의견을 드립니다.
1. [Target audience] 대상이 명확해야 합니다. 의사 전체인지, 내과 의사인지, 소화기내과 의사인지, 환자를 포함한 일반인일지 명확히 설정하는 것이 좋습니다.
2. [Open source] 회원을 많이 만들어 회원을 대상으로 뭔가의 서비스를 제공하는 것은 흔한 방법입니다. 그러나 멋진 방법은 아닙니다. 저도 몇 회사의 인터넷 싸이트에 가입되어 있으나 거의 방문하지 않습니다. ID, password도 잊었습니다. 결국 log in 하지 않고 볼 수 있는 자료가 많아야 방문을 하게 됩니다. 공개된 contents가 중요하고 출결 확인이 필요한 경우와 같이 아주 특수한 경우에만 log in을 하는 방향으로 고민해 보시기 바랍니다. 물론 어려움이 많을 것이지만 open source로 만들 것을 권합니다.
3. [약품과 무관한 정보] 약품을 홍보하는 공간으로 이용할 필요는 없습니다. 이노엔 회사의 홈페이지를 방문하는 의사는 누구나 케이캡 회사인 것은 잘 압니다. 페이지마다 케이캡 홍보물로 가득 차 있다면 아무도 다시 방문하지 않습니다. 케이캡과 무관한 자료, 의료인이면 누구나 궁금한 내용, 소화기내과 의사면 누구에게나 도움되는 내용, 내시경 의사면 누구에게나 도움되는 내용, 후배나 학생에게 권할 수 있는 질 좋은 내용을 갖추는가 아닌가가 핵심입니다. 이를 위하여 사전에 체계적인 contents development 계획이 필요합니다. 식도질환내시경아틀라스가 좋은 예입니다. 뭔가의 장기 계획을 세워서 하나씩 하나씩 자료를 만들어 두어야 합니다.
4. [동영상] Text 보다는 동영상 자료가 좋습니다. 이제는 사람들이 글을 잘 읽지 않습니다. YouTube style의 동영상 자료가 trend입니다. YouTube style의 동영상 강의 중 interactive한 접근이 가장 좋습니다. 제가 8월 24일 YouTube 동영상 강의를 하면서 질문을 주고 받고 실시간 voting도 하였습니다. 아래 링크에서 보실 수 있습니다. 참고하시기 바랍니다.
5. [반응형 웹] PC 뿐만 아니라 핸드폰에서도 잘 볼 수 있어야 합니다. PC version 따로 만들고 핸드폰 version 따로 만들어도 좋지만 반응형웹으로 개발해도 나쁘지 않습니다.
6. [약품 정보] K-CAB에 대한 표준 URL이 있어야 합니다. 지금은 없습니다. 구글 검색을 해 보면 압니다. 오늘 케이캡으로 구글링을 해 보니 맨 먼저 나오는 사이트는 아산병원 약제부였습니다. 그 다음은 뉴스가 몇 개 나오고 5번째에 제 홈페이지 정보가 나옵니다.
구글링 하면 회사 홈페이지는 찾아지지 않습니다. 이러한 상황은 개선되어야 합니다. 맨 첫 페이지에 이노엔에서 만든 멋진 약품 정보 site가 있어야 합니다. FAQ도 있어야 하겠지요.
[2020-8-29. Hp학회 summer camp에서 새로운 광고를 보았습니다.
흥미로운 동영상도 보았습니다.
[2021-1-18] 양재역
[2021-1-26] 학생 질문에 답합니다.
Tegoprazan은 임상에서 널리 처방되고 있는 신약입니다. 국내에서 임상시험이 진행된 국산 신약입니다.
저는 국산을 좋아합니다.^^ 외국산과 국산이 있고 효과가 거의 같다면 저는 국산을 선택합니다. (물론 반대인 사람도 있습니다. 사대주의 아닌가 싶지만...... 개인의 선택에 대하여 comment할 생각은 없습니다.) 만약 외국산과 국산이 있는데 국산의 효과가 외국산보다 못하다면 외국산을 씁니다. 즉 환자의 이익이 가장 중요하다는 말씀입니다. 환자에게 해가 된다면 애국심 때문에 국산을 선택하지는 않습니다.
질문에 대해서는...
1. Breakthrough symptom은 주로 야간에 발생하는데 tegoprazan은 24시간 pH profile이 좋아서 야간 breakthrough 증상 예방과 치료에 유용합니다.
2. NERD는 비교 연구가 부족합니다. 다른 P-CAB은 NERD에 대한 사용이 허가되지 않은 상황이고 tegorazan만이 임상연구에서 유용성이 입증되어 있어서 사용이 허가된 상황입니다. PPI와 tegoprazan의 NERD에 대한 비교연구는 없습니다. NERD는 원래 위산분비억제제제 듣지 않는 환자들이 많이 섞여 있어서 placebo controlled study는 있지만 비교 연구는 거의 없습니다. 전혀 없었던 것으로 알고 있습니다.
3. H2RA는 최근 사용량이 급격히 작아지고 있습니다. 위산 분비 억제능이나 tolerance 측면이 너무 달라서 tegoprazan과 H2RA는 적응증이 전혀 다르다고 생각하시면 좋겠습니다. NSAID 처방 시 ulcer 예방을 위하여 H2 blocker를 쓰는 것은 잘못된 처방이고, 오직 우리나라에서만 사용되는 근거없는 처방이므로 잊어버리시기 바랍니다. PPI 사용이 정부에 의하여 삭감되는 상황에서 우리 의사들이 어쩔 수 없이 적응한 슬픈 역사의 흔적입니다. NSAID 사용시 ulcer 예방을 위하여 H2 blocker를 쓰면 안 된다고 알고 계시면 좋겠습니다. NSAID 궤양 예방을 위한 표준 약제는 PPI입니다. 기전 상 tegoprazan도 가능할 것으로 추정되지만 임상 연구는 아직 발표된 것이 없습니다. 아마 진행중인 것 같으니 좀 더 기다려야 할 것 같습니다.
4. 레바넥스는 간 부작용이 많으며 위산분비억제 효과가 약하여 최근에는 거의 사용되지 않고 있습니다.
[2021-2-1] 해외 진출 예정인 모양입니다.
[2021-2-24]
[2021-2-25]
3회에 걸친 'on-line talkshow 전문가들의 깊이있는 수다'의 내용에 대한 작은 브로셔가 나왔습니다.
PDF 2.3M
[2021-4-6]
K-CAB concert에 참여하였습니다. 발매 2주년 기념 symposium이었습니다.
[2021-4-20]
K-CAB concert 3회를 잘 들었습니다. 제가 올린 질문이 소개되었습니다.
[2021-4-22]
비약물요법이 우선입니다.
회식이 좋지 않습니다.
[2021-5-4] Tegoprazan은 위산분비차단 효과를 보는데 제격입니다.
[2021-5-4] 호흡기내과에서도 많이 사용하는 모양입니다.
[2021-5-26] P-CAB test를 종종 활용하고 있습니다.
[2021-6-13] 작년 APNM의 Seoul consensus에 P-CAB에 대한 내용이 있다고 들어왔는데 그 화면을 처음 보았습니다. JNM에 조만간 정식 version이 발표될 예정이라고 합니다.
[2021-7-22] 코스닥 상장 임박 뉴스
[2021-7-23] Talkshow 카메라 위치에 대한 제안
안녕하십니까. 이번 talkshow를 하면서 좌장 카메라 위치가 조금 이상하다는 생각이 들었습니다. 아래 사진을 보면 알 수 있듯이 마치 제가 딴청을 부리는 듯한 각도가 됩니다. 저와 김정환 좌장이 사이가 나쁜 것처럼 보이기도 하구요.
이는 아래와 같이 카메라가 배치되었기 때문입니다. 혹시 다음부터는 중간 두 카메라의 위치를 바꾸면 어떻겠습니까? 좌장과 special guest의 시선이 자연스럽게 중첩되면서 좀 더 사이 좋은 모습이 연출될 것 같습니다.
다음 talkshow 카메라 자리 배치 때 신경써 주시기 바랍니다.
[2021-7-24] 헬리코박터 균주에 대한 항생제의 효과에 미치는 tegoprazan의 영향에 대한 서울대분당병원의 연구 결과가 Gut and Liver 2021년 1호에 실렸습니다. In vitro의 효과가 in vivo에서도 나타날지는 미지수입니다.
[2021-8-28] 을지로를 방문하였습니다.
[2021-11-18] 회사 메일에서 아래와 같은 link를 보았습니다. 위궤양 보험 급여가 추가되었습니다.
[2021-11-29] 회사에서 흥미로운 그림을 만들었다고하여 구경했습니다.
[2021-11] KDDW 런천 동영상이 나왔습니다.
[2022-4-16] 중국 launching을 앞두고 중국 학회에서 강의를 하였습니다. 우리말 동영상 강의였고 중국말 자막이 달렸다고 합니다. 中國講義
[2022-6-6] NERD 환자에게 tegoprazan 투여하여 좋은 반응을 보였고 즉시 threshold therapy로 전환하였습니다.
[References]
1) 최석채 교수님 인터뷰 기사 (2019-1. The Most)
PDF 1.7M
2) 헬리코박터학회 2020년 4월 교육자료
PDF 0.3M
3) 2021-3-23. K-CAB Time
4) 2021-5-27 전문가들의 깊이 있는 수다 8회
5) IDEN2021 런천 (이태희 교수님)
6) 불응성 역류성 식도염의 새로운 치료법 케이캡 아산병원 김도훈 교수. PDF
7) 성대의 접촉성 육아종 환자에서 칼륨 경쟁적 위산 분비 차단제의 처방 강동 경희대병원 이영찬. PDF
9) 2022-3 Peking Union Medical Colleg Hospital Seminar on Tegoprazan
© 일원내시경교실 바른내시경연구소 이준행. EndoTODAY Endoscopy Learning Center. Lee Jun Haeng.
Non-erosive reflux disease 치료 증례
