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[Signet ring cell carcinoma (SRC)]

1. ESD for undifferentiated type EGC at Yonsei University

Gut and Liver 2015년 11월호에 실린 연세대학교 김지현 교수님 등의 Growth patterns of SRC for endoscopic resection (Kim H. Gut Liver 2015) 논문을 흥미롭게 보았습니다.

연세대학교에서는 오래 전부터 undifferentiated type EGC의 내시경치료 성적을 꾸준히 발표하였습니다. 첫 중요 성과는 2009년 GIE에 발표한 아래 자료였습니다 (Kim JH. GIE 2009). Poorly differentiated adenocarcinoma에서는 vertical margin 양성이 많고, signet ring cell carcinoma (SRC)에서는 lateral margin 양성이 많았습니다.

2014년 연세대학교 강남병원에서는 undifferentiated type EGC 내시경치료 장기성적을 발표하였습니다 (Kim JH. GIE 2014).

2014년 연세대학교 신촌병원에서는 SRC에 대한 내시경치료를 따로 분석하여 발표하였습니다 (Kim MN. DLD 2014). 예상되었던 바와 같이 Size underestimation된 경우(=작다고 생각하여 ESD 하였는데 실제로는 작지 않은 예)에서 incomplete resection이 많았습니다.


2. Growth pattern of signet ring cell carcinoma

SRC는 내시경으로 크기 및 경계 판정이 어렵고, 결국 ESD에서 lateral margin 양성으로 나타난다고 해석됩니다. 이번에 김지현 교수팀은 SRC를 병리학적 growth pattern을 바탕으로 expanding type과 infiltrative type으로 나누어 분석하였습니다 (Kim H. Gut Liver 2015).

The expanding type was defined as a tumor that had a margin that was clearly lined from the non-neoplastic mucosa, that is, epithelial spreading pattern.

The infiltrative type was defined as a tumor that showed diffuse spreading tumor cells, that is, supepitheial spreading pattern.

Signet ring cell carcinoma intramucosal spreading types. Expansive type. (A) Tumor cells (circle) were exposed at a superficial part of the mucosa. A tumor with a margin was distinct from the nonneoplastic mucosa (H&E stain, ×40). (B) Tumor cells (circles) were located in the intermediate or deeper parts of the nonneoplastic mucosa. Diffuse-spreading tumor cells were evident (H&E stain, ×40).

대략 expanding type과 infiltrative type이 반반이었는데, infiltrative type의 주변 점막에 atrophy와 intestinal metaplasia가 많았습니다. 저자는 surrounding mucosa가 SRC의 tumor cell spread의 mechanical barrier일 수 있다고 해석하였습니다. 무척 흥미롭습니다.

This indicates that the surrounding mucosa may be important as a mechanical barrier to tumor cell spread in SRC. If mechanical barrier represented by the surrounding mucosa is weak, such as due to atrophy/IM or no neutrophil infiltration, tumor cells tend to spread spontaneously or diffusely into the deeper part of the mucosa.

저자는 SRC의 내시경 경계판정이 어려운 이유로 SRC의 기원이 여느 위선암과 다르다는 점을 지적하면서 tubule neck dysplasia (TND)가 SRC의 precursor라는 병리 논문(Kumarasinghe MP. Pathology 2006)을 인용하였습니다 (아쉽게도 논문 PDF를 구할 수 없었습니다).

Tubule neck dysplasia can spread upwards towards the foveolar surface and possibly downwards to the gastric glands. The gastric mucosa of SRC may show a largely intact surface epithelium, despite the presence of cancer in the lamina propria.


김지현 교수님 논문에 대하여 부산대학교 김광하 교수님께서 논평을 붙이셨습니다 (Kim GH. Gut Liver 2015). 색소내시경이나 확대내시경이 undifferentiated type 위암의 경계판정에 도움을 주지 못하는 현실(Lee BE. BMC Gastroenterology 2010)에서 김지현 교수님의 의견이 중요하다고 지적하셨습니다.

Several studies have shown the efficacy of acetic acid-indigo carmine chromoendoscopy and magnifying endoscopy with narrow-band imaging to identify the horizontal margins of differentiated-type carcinoma.However, these techniques do not give additional information to delineate the horizontal margins of undifferentiated-type carcinoma, especially SRC, because of the subepithelial spreading tendency of SRC.

아래는 김광하 교수님의 2010년 논문(Lee BE. BMC Gastroenterology 2010)에 나온 사진입니다. Undifferentiated type에서는 색소내시경도 별 볼일이 없다는 결론이었습니다.

Chromoendoscopy of an undifferentiated adenocarcinoma. (A) A flat discolored lesion with an unclear border at the lower body of the stomach is shown. (B) Endoscopic view after acetic acid was sprinkled. (C) Endoscopic view after indigo carmine was additionally sprinkled. (D) Endoscopic view after the lesion was washed with clean water. After chromoendoscopy with indigo carmine dye added to acetic acid, the lesion's border was still indistinct and the image was mottled. The lesion was resected by laparoscopic gastrectomy and was shown to be an undifferentiated adenocarcinoma.


조기위암 내시경치료를 전문하는 의사의 입장에서 김지현 교수님 논문에 제시된 아래 사진이 무척 교훈적으로 다가왔습니다. 작은 SRC로 생각하여 ESD 하였으나 여러 방향의 multiple lateral margin 양성이 나온 경우였습니다. 작은 SRC로 추정되더라도 주변 점막이 atrophic하면 infiltrative type growth (= subepithelial spreading pattern)의 가능성을 고려하여 더욱 주의해야 할 모양입니다.

Clinical case of the infiltrative intramucosal-spreading type of signet ring cell carcinoma (SRC). (A) Endoscopic image of early gastric cancer showing a flat lesion located in the lesser curvature of the lower body (circle). Endoscopically, the surrounding mucosa was combined with atrophic gastritis. (B) After endoscopic resection, three lateral margins were positive (circles). (C) Pathological findings after endoscopic resection (H&E stain, ×40). SRC cells exhibited subepithelial spread, indicating that the lesion was of the infiltrative type (circle).

사실 저는 undifferentiated type 조기위암의 내시경 치료는 극히 드물게 시행하고 있을 뿐입니다. 논문을 낸 적이 있지만 몇 예 되지 않았습니다 (Dig Dis Sci 2014). 향후 좀 시행할까 싶어서 기초 자료를 분석하여 2015년 소화기학회에서 발표하였습니다 (2015년 11월 27일 15시 50분. 제3회의장. 발표자 곽동신).


[2015-11-11. 김지현 교수님 편지]

제 개인적인 경험으로는 (추후 더 조사할 생각이지만) 분화형에서 cancer dedifferentiation에 의해 미분화형암이 생긴 경우에서는 어느 정도 술 전에 proximal margin clip시에 도움이 되었던 같습니다. 다시 한 번 제 연구 인용에 감사드리며, 즐겁고 행복한 하루 보내십시요.


3. SRC 확대내시경 소견 - stretch sign

Showa 대학 팀에서 signet ring cell carcinoma의 NBI 확대내시경에 대한 짧은 논문을 발표하였습니다 (Phalanusitthepha C. WJGE 2015). 환자 수는 12명밖에 되지 않았습니다.

RESULTS: Twelve patients with early signet ring cell gastric carcinoma were identified; 75% were male, and average age was 61 years. Most of the lesions were stage T1a (83%), while the remainder were T1b (17%). The mean lesion size was 1.4 cm(2). On standard endoscopy, all 12 patients had a pale, flat lesion without any evidence of mucosal abnormality such as ulceration, elevation, or depression. On magnification endoscopy with NBI, all of the patients had irregularities in the glands and microvasculature consistent with early gastric cancer. In addition, all 12 patients exhibited the "stretch sign", an elongation or expansion of the architectural structure. Histologic examination of the resected specimens demonstrated an expanded and edematous mucosal layer infiltrated with tumor cells.

Gastric gland가 stretched 되어 보인다는 뜻인데요.... 그 기전을 아래와 같이 설명하고 있어서 흥미로웠습니다.


[Cases]

[Case 1 (위암 614)]

조기위암 expanded indication에 대한 논의가 활발합니다. 저는 분화형 점막암의 경우 size 기준을 flexible 하게 적용하고 있습니다만, 미분화 조직형암에 대해서는 매우 보수적인 입장을 가지고 있습니다. 1cm 이하 flat한 signet ring cell carcinoma 정도가 현재의 적응증입니다. 그에 해당하는 환자에 대하여 조심스럽게 시술하고 있습니다. 아직까지 이 기준에 해당하는 분 중에는 재발예는 없었습니다.

인근 병원에서 의뢰된 2016년 환자입니다. Signet ring cell carcinoma라는 조직진단이었습니다. 환자와 잘 상의 후 ESD를 진행하였습니다.

위암 내시경치료의 절대적응증은 점막에 국한된 궤양이 없는 2cm 이하의 분화형 조기위암입니다 (2012년 4월 1일 심평원). 이러한 기준을 벗어난 조기위암에 대해선 보통 수술을 권합니다. 그러나 기준을 약간 벗어난 병소에 대해서는 내시경치료를 시도해 보기도 합니다. 이를 확대적응증이라고 합니다.

과거에는 절대적응증을 확실하게 지켰습니다. 조금이라도 기준을 벗어나면 반드시 큰 수술을 받도록 권하는 방식이었습니다. 다만 고령이거나 심한 다른 장기 질환이 있어서 수술이 어려운 환자에서만 확대적응증에 대한 내시경 치료를 했습니다. 그 결과 작은 위암에 대해서도 큰 치료를 하는 셈이 되었고, 비록 암 재발률은 낮았지만 수술에 따른 합병증과 삶의 질 저하가 큰 문제가 되었습니다.

최근에는 절대적응증을 벗어난 위암이라도 세포형이 반지세포암 (signet ring cell carcinoma, 인환세포암)이고 크기가 작은 경우, 즉 확대적응증 중 그래도 내시경 치료를 할 수 있다고 생각되는 일부에 대해서는 아직 정부(심평원)에서 보험 급여로 인정하고 있는 부분은 아닙니다만 수술을 피하고 내시경 치료를 선택하기도 합니다. 일반적으로 절대적응증 내시경 치료 후 수술이 필요하다는 병리결과가 나오는 경우는 15%, 장기적인 재발률은 5% 수준입니다. 확대적응증은 이보다 조금 상회하는 수준일 것으로 생각하시면 되겠습니다. 대신 수술에 따른 합병증과 삶의 질 저하가 없다는 큰 장점이 있습니다.

시술은 무난하게 진행되었고 결과도 잘 나왔습니다.

(2016)
Posterior wall of proximal antrum, ESD : Early gastric carcinoma
1. Location : antrum, posterior wall
2. Gross type : EGC type IIc
3. Histologic type : signet ring cell carcinoma
4. Histologic type by Lauren : diffuse
5. Size of carcinoma : (1) longest diameter, 10 mm (2) vertical diameter, 6 mm
6. Depth of invasion : invades mucosa (lamina propria) (pT1a)
7. Resection margin : free from carcinoma(N), safety margin : distal 10 mm, proximal 16 mm, anterior 12 mm, posterior 8 mm, deep 1700 ㎛
8. Lymphatic invasion : not identified(N)
9. Venous invasion : not identified(N)
10. Perineural invasion : not identified(N)
11. Microscopic ulcer : absent
12. Histologic heterogeneity: absent

시술 관련하여 두 가지 이슈가 있습니다.

(1) 병소의 경계 판정입니다. 미분화 조직형 위암의 경우 병소의 경계가 모호하기 때문입니다. 시술 전 평가하였던 것보다 크게 나오는 경우도 많습니다. 이 환자도 5mm 정도로 생각했는데 실제로는 10mm로 나왔습니다. 따라서 미분화 조직형 위암의 내시경 치료 전 4 quadrant biopsy를 통하여 negative resection margin을 확보하려는 노력을 하기도 합니다. 그런데 이러한 노력은 무척 번거롭기도 하고 아직 그 효과가 100% 입증된 것도 아니므로, 시술자에 따른 선호도 차이가 크고, 병소에 따라서 불필요한 경우(예를 들어 육안 소견으로 경계가 비교적 명확해 보임 등)도 있습니다. 저는 거의 시행하지 않고 있습니다.

(2) 점막암의 내시경 치료라고 하더라도 가능하면 vertical margin을 충분히 확보하기 위하여 deep SM layer를 dissection 하고 있습니다. 미분화 조직형 암에서는 더욱 깊은 절제를 하기 위하여 노력을 합니다. 이 환자에서는 vertical resection margin (SM layer)가 1,700um로 비교적 넉넉하게 나왔습니다. 시술자로서는 아주 흡족한 결과입니다.


[Case 2]

SRC로 ESD 후 점막암 병리학적 완전절제였지만 1.7cm이고 뚜렷한 함몰형이므로 수술적 치료를 권유받고 이차 의견 위하여 의뢰되었습니다. 저도 수술을 권하였습니다. 시술자가 수술을 권하는데 다른 의사가 경과관찰을 권하기는 거의 불가능한 상황입니다.

(2018)



© 일원내시경교실 바른내시경연구소 이준행. EndoTODAY Endoscopy Learning Center. Lee Jun Haeng.