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[와파린 사용자의 내시경. Endoscopy and warfarin]

알림: 아스피린, 와파린, NOAC 사용 환자의 내시경 시술에 대한 지침은 계속 변경되고 있습니다. 따라서 EndoTODAY에 제시된 방법은 과거에는 타당했을지라도 현 시점에도 유효한지는 각자 확인하시기 바랍니다. 새롭게 제시되는 의료정보와 가이드라인을 realtime으로 반영하기 어렵기 때문입니다. (2017-10-15. 이준행)


0. '대장내시경 +/- 용종절제술' 전 anti-thrombotics 중단 (2017-3-28)

대략적이고 일반적인 프로토콜입니다. 개별 환자에서는 담당 의사의 판단에 따라 적절히 조절해서 적용해 주시기 바랍니다.

임상강사 선생님들께. 대장내시경 시 항혈전제 사용 중단 안에 대하여 최근 논의가 있었습니다. 보내드리는 프로토콜과 같이 심장질환, 뇌혈관질환의 고위험군이거나 아스피린을 제외한 항혈소판 (clopidogrel, ticagrelor, prasugrel...), 항응고제 (warfarin, NOAC....) 에 대해서는 기존에 해오던 것처럼 해당과 협진 의견을 따르기로 하였고, 대장내시경을 받게되는 저위험군 환자들은 아스피린을 중단하지 않아도 대장내시경 with 용종절제술 (단 1cm 미만의 용종)은 가능하다로 수정하였습니다. 만약 저위험군 환자에 대하여 의사가 판단하여 아스피린을 끊고자 한다면 4일 중단을 권유하기로 하였습니다. 항혈전제 재시작은 프로토콜을 참조하시기 바랍니다. 감사합니다. 2017-3-28. 소화기내과 김태준


1. PG 씨에게 보내는 감사의 글

어떤 감사의 글을 소개합니다 (Miller 1999). Acknowledgement는 논문이나 리뷰를 쓰는데 도움을 준 스승 혹은 동료에게 감사의 뜻을 전하는 공간입니다. 환자를 언급하는 것은 무척 이례적입니다. Miller라는 저자가 Mr. PG라는 환자에게 감사를 표하고 있습니다. Dr. PG가 아니고 Mr. PG입니다.

그런데 acknowledgement의 내용이 충격적입니다. "The authors wish to dedicate this article to Mr PG, who died following a serious thromboembolic complication during preparation for an endoscopic procedure." 내시경을 준비하던 중 사망한 PG 씨에게 리뷰를 바친다는 내용입니다. 환자가 죽고난 후에야 관련 분야를 공부하여 전문가가 되었다는 것입니다. 미리 공부했더라면 얼마나 좋았을까요?

합병증은 남의 일처럼 느껴지기 쉽습니다. 그러나 꼭 그렇게 볼 일도 아닙니다. 첫 합병증이 사망일 수 있기 때문입니다. 우리는 간접 경험으로부터 뭔가를 배워야 합니다. 직접 경험하기 전 적절한 risk sensing이 필요합니다. 문헌에서는 약을 오래 끊지 말도록 권하고 있습니다. 일관된 권고입니다. 무시하지 맙시다.


2. 와파린을 끊는 것은 얼마나 위험한 일일까요?

Mechanical valve heart prosthesis를 가진 사람이 아무런 예방조처를 취하지 않으면 major embolic event가 매년 4%에서 발생합니다. 항혈소판제를 복용하면 매년 2.2%로 감소하고, 항응고제를 복용하면 매년 1%로 감소합니다. 물론 와파린을 끊지 않더라도 major embolic event가 발생할 수 있습니다. 그러나 와파린을 끊으면 rebound hypercoagulable state를 고려하지 않더라도 4배 위험해진다는 의미입니다 (GIE 1998).

판막질환이 없는 심방세동 환자의 thromboembolic events 위험은 매년 5-7%입니다. 주당 0.1-0.15%인 셈입니다. 이 정도면 크게 위험하지 않다구요? 아닙니다. (1) Rebound hypercoagulable state, (2) 대상환자가 매우 많다는 점, (3) 고령화가 진행되고 있다는 점 등을 고려해야 합니다. 사실 매우 심각한 수준입니다. 주의하고 또 주의합시다.


Los Angeles에 위치한 Cedars-Sinai Medical Center에서 Withdrawal of warfarin prior to a surgical procedure: time to follow the guidelines?라는 흥미로운 발표를 하였습니다. 초록을 옮깁니다.

"Over a 12-month period, 14 cases of cardioembolic cerebral infarction occurring during the period of warfarin withdrawal for a medical procedure were observed... Cerebral infarctions developed an average of 5.4 days after the last dose of warfarin (range 3-8)... Each had been on chronic anticoagulation with warfarin for more than 1 year." 와파린을 끊고 약 5일째 뇌경색이 발생하였다는 점이 중요할 것 같습니다. 일주일 동안 끊는 관행은 무척 위험할 수 있다고 생각합니다.

"Retrospective analysis suggested that all these cerebral infarctions had been potentially preventable. In each case, either the planned procedure did not require discontinuation of warfarin or, when withdrawal was required, no bridging, parenteral anticoagulation was provided to lessen the risk during the warfarin-free period." 합병증 사례를 잘 검토해 보았더니 각기 어딘가 문제가 있었다는 지적입니다. 가이드라인을 잘 지켰더라면 막을 수 있었다는 결론입니다. 그래서 논문의 부제가 'time to follow the guidelines?'인 모양입니다.


구체적으로 warfarin adjustment 후 내시경을 하였을 때 stroke risk를 평가한 논문도 있었습니다 (Blacker 2003). Atrial fibrillation 환자가 내시경을 했을 때 stroke의 빈도를 후향적으로 조사한 것입니다. 1.06%에서 stroke가 왔다고 합니다. 저는 매우 높은 수치라고 생각하는데 저자는 한가하게도 stroke의 위함이 낮다("The risk of stroke is low")고 말하고 있습니다. 이런...

RESULTS: Twelve strokes occurred in 987 patients undergoing 1,137 procedures (1.06%/procedure). The risk ranged from 0.31% for patients with nonvalvular AF undergoing routine procedures to 2.93% for complex patients undergoing endoscopies combined with other procedures or with comorbid illnesses. Patients with stroke were more likely to be complex (7/12 vs 219/975, p = 0.04); to be older than 80 years (6/12 vs 187/975, p = 0.017); to have a history of stroke (7/12 vs 194/975, p = 0.004), hypertension (10/12 vs 508/975, p = 0.04), or hyperlipidemia (9/12 vs 334/975, p = 0.005); or to have a family history of vascular disease (10/12 vs 502/975, p = 0.039).

CONCLUSIONS: The risk of stroke in patients with AF whose anticoagulation is adjusted for endoscopies is low, but almost tenfold higher in patients with complex clinical situations. Age, history of stroke, hypertension, hyperlipidemia, and family history of vascular disease may increase the risk of stroke.


이와는 반대로 와파린을 짧게 끊으면 ("more than 80% of patients had warfarin therapy withheld for 5 days or fewer") thromboembolic risk가 그리 높지 않다는 New Mexico 대학의 연구도 있습니다. 여하튼 무척 헷갈리는 분야입니다. 가이드라인을 얼마나 잘 지켰느냐에 달린 것 같습니다.


3. 환자의 risk stratification

일전에 언급한 바 있지만 (EndoTODAY 20120304) 와파린 중단의 위험군 구분은 명확합니다 (ASGE guideline 1998).

1) High risk conditions
- Atrial fibrillation associated with valvular heart disease
- Mechanical valve in the mitral position
- Mechanical valve and prior thromboembolic event

2) Low risk conditions
- Deep vein thrombosis
- Uncomplicated or paroxysmall nonvalvular atrial fibrillation
- Bioprosthetic valve
- Mechanical valve in the aortic position

아래는 환자 특성에 따른 위험도를 좀 더 자세히 나눈 표입니다 (Spyropoulos AC. J Thromb Haemost 2016).


4. 시술의 risk stratification

시술도 고위험 시술과 저위험 시술로 분류됩니다. 아래 표의 상단을 보십시오. 내시경 조직검사까지는 저위험 시술입니다. Polypectomy, EMR, ESD, PEG 등은 고위험시술입니다.

British guideline 2008

아래는 시술에 따른 출혈 위험도를 좀 더 자세히 나눈 표입니다 (Spyropoulos AC. J Thromb Haemost 2016).

특이하게도 이 리뷰에서는 polypectomy를 high bleeding risk로, endoscopy +/- biopsy를 (minima이 아니라) low bleeding risk로 분류하였습니다


5. 환자와 시술의 risk stratification에 따른 구미의 가이드라인

환자의 위험도와 시술의 위험도를 고려하여 다음과 같이 권유되고 있습니다 (ASGE guideline 2002).

분류고위험 환자저위험 환자
고위험 시술Discontinue warfarin 3-5 days. Consider heparin coverage.Discontinue warfarin 3-5 days.
저위험 시술Continue warfarin

최근에는 3-5일전이 아니라 그냥 5일 전 끊는 것으로 단순화되는 경향입니다. 저는 아직 4일 전 끊고 있습니다만...

ESGE guideline 2016


여하튼 모든 구미의 가이드라인에 따르면 저위험 시술에서는 와파린을 끊지 않아야 합니다. 내시경과 조직검사는 저위험 시술입니다. 따라서 서구 가이드라인에 의하면 위내시경과 조직검사를 위해서는 와파린을 끊을 필요가 없습니다. 물론 INR이 너무 높으면 약간의 조절이 필요합니다 ("No change in anticoagulation. Elective procedures should be delayed while INR is in supratherapeutic range").

그러나 와파린을 끊지 않고 조직검사를 하는 것은 다소 걱정스럽습니다. 실제로 많은 국내 전문가들은 조직검사 전 와파린을 끊고 있습니다. 저는 아래와 같이 설명하고 있습니다 (이준행 외래설명자료).

와파린 사용 환자의 내시경 검사에 대한 의견은 다양합니다. 통상 와파린을 끊고 검사하면 조직검사를 할 수 있다는 장점은 있지만 그 기간동안 상당한 위험에 노출됩니다.

저는 와파린 끊지 않고 검사하도록 권하고 있습니다. 혹시 조직검사가 필요한 상황이 있으면 그때 와파린을 끊고 다시 검사하는 방법입니다. 편리한 것도 중요하지만 안전이 더욱 중요하기 때문입니다. 요약하면 두번 검사하는 한이 있더라도 미리부터 끊는 것은 별로 좋지 않을 것으로 생각합니다.

우리의 공식 가이드라인이 빨리 만들어져야 할 것 같습니다.


[2016-6-6. 이준행 추가]

2016년 5월 발간된 한 리뷰에서는 colon polypectomy를 high risk procedure로 endoscopy +/- biopsy를 (minimal이 아니라) low bleeding risk procedure로 분류하였습니다 (관련 table). 그리고minimal risk procedure가 아니면 와파린이나 direct acting oral anticoagulant (DOAC)를 끊어야 한다고 주장하고 있습니다. 그렇다면 내시경 검사 전에 항상 와파린이나 DOAC를 끊어야 하는 셈이 되는데요... 이는 기존 미국 가이드라인과 크게 다른 내용입니다. 향후 정식 가이드라인에 어떻게 반영될 것인지 관심있게 지켜볼 필요가 있을 것 같습니다.


6. 와파린 중단 후 시술 전 prothrombin time은 얼마가 되어야 하는가?

와파린을 잠시 INR이 얼마가 되어야 시술을 할 수 있을까요? 저는 INR 1.5 이하면 ESD를 하고 있습니다. 와파린을 끊는 기간을 줄이기 위하여 미리 vitamin K1을 2.5mg 투여하는 초식("to reduce the period without warfarin to 2 days, give vitamin K1 2.5mg orally")도 있지만 저는 사용하지 않습니다. 와파린 중단 후 INR이 빨리 돌아오지 않을 때만 사용하고 있습니다.


[2016-6-6. 이준행 추가]

2016년 5월 발간된 한 리뷰에서 와파린 중단에 대한 상세한 protocol이 제시된 것을 보았습니다.

이런 부분이 있었습니다. "Access INR before the procedure; proceed with surgery if the INR is < 1.5. If the INR is > 1.5 and < 1.8, consider low-dose oral vitamin reversal (1-2.5 mg)."


7. 와파린 중단 가이드라인은 얼마나 지켜지고 있는가?

많은 가이드라인에도 불구하고 와파린 끊는 방법은 의사마다 천차만별입니다. 물론 가이드라인을 그대로 적용하기 어려운 경우도 있을 것입니다.

동양 의사와 서양 의사의 내시경전 항응고제 및 항혈소판제 중단에 대한 서베이 연구(Lee SY. GIE 2008)가 이를 잘 보여줍니다.

  QuestionsEasternWestern
  I routinely follow the ASGE guideline.35.3%67.0%
  I perform a biopsy in patients taking warfarin.33.7%71.2%
  I perform a polypectomy in patients taking aspirin.37.5%85.6%
  I consider that the risk of bleeding higher in Asians than in other ethnic groups.22.4%8.1%
  I consider that the risk of thromboembolism is higher in whites than in other ethnic groups.39.4%21.0%

일본인과 서양인의 와파린 metabolism은 약간 다르다고 합니다 (Blood 2004, Pharmacogenet Genomics 2006, Mayo Clin Proc 2009). 잘 모르는 polymorphism 같은 것도 있을 것입니다. 하지만 저의 의문은 이것입니다. "과연 metabolism 차이때문에 내시경 practice가 달라졌을까? 문화적, 철학적 차이가 기여한 부분은 없을까?"


8. Stopping warfarin before gastric EMR/ESD

EMR/ESD는 고위험 시술입니다. 따라서 고위험 환자가 저위험 환자 모두에서 잠시 와파린을 중단해야 합니다. 단 고위험 환자에서는 heparin coverage가 필요합니다. 과거에는 IV heparin을 썼는데 최근에는 SQ heparin을 사용합니다.

고위험 환자의 EMR/ESD Discontinue warfarin 3-5 days. Heparin coverage is required.
저위험 환자의 EMR/ESD Discontinue warfarin 3-5 days.

의사들은 보통 "3일 내지 5일 정도 끊으세요"라고 말합니다. 그런데 환자는 당황할 수 있습니다. 3일 끊어야 할 지, 4일 끊어야 할 지, 5일 끊어야 할 지 알 수 없기 때문입니다. 그래서 저는 정해줍니다. "4일 끊으세요".


9. Heparin bridge -> Heparin bridge는 이제 더 이상 권유되지 않는 경향입니다. (2017-10-10. 이준행)

고위험환자의 고위험시술에서 heparin bridge를 하도록 되어 있는데 어떻게 해야 하는 것일까요?

2002년 ASGE guideline에는 아래와 같이 씌여 있습니다.

1. The decision to administer iv heparin once the INR falls below the therapeutic level --> individualized.

2. Heparin, if used, should be discontinued 4 to 6 hours before the scheduled procedure and may be resumed 2 to 6 hours after the procedure.

3. Warfarin therapy may generally be resumed the night of the procedure.

4. Risk of major hemorrhage after EST is between 10% and 15% if anticoagulation is reinstituted within 3 days of the EST (Sandofer 1999).

5. Heparin/Warfarin overlap: for a period of 4 to 5 days or until the INR has achieved the target therapeutic range for 2 to 3 days.


2002년 ASGE guideline을 보면서 몇 가지 궁금증이 생겼습니다. ESD 4시간 후에 IV heparin을 써도 좋을까? ESD 당일 저녁 와파린을 경구투여해도 좋을까? INR이 target range에 도달한 후 2일씩이나 heparin을 써야 할까? 여러분도 다들 비슷한 질문을 가질 것입니다. 정답은 없다고 생각합니다. 그러나 저는 아래와 같이 생각하고 또 그렇게 하고 있습니다.

주인장 의견 1. ESD 4시간 후에 IV heparin을 써도 좋을까? 보통 ESD 당일은 heparin을 쓰지 않습니다. 아주 고위험군에서는 저녁에 SQ heparin을 쓰기도 합니다.

주인장 의견 2. ESD 당일 저녁 와파린을 경구투여해도 좋을까? 보통 드리고 있습니다. 저녁 늦게 와파린을 평소 유지용량으로 드시도록 하고 있습니다. Loading까지는 하지 않고 있습니다.

주인장 의견 3. INR이 target range에 도달한 후 2일씩이나 heparin을 써야 할까? 대강 target에 접근하면 퇴원시키고 있습니다.


시술 후 가급적 빠른 시간에 heparin과 와파린을 시작해야 합니다. 조금 늦게 시작하다가 CVA나 기타 질병이 발생하면 소송으로 연결되기 쉽습니다.

[2015-11-12. 수술/시술 후 와파린 사용을 잘못하여 의료분쟁]

재판부는 "혈전 발생 위험이 있는 환자가 와파린 복용을 중단하고 다시 복용할 때 INR이 정상 수치에 도달하기 위해서는 4~6일 정도 걸린다"며 "박 씨는 수술 직전 INR이 1.5로서 정상보다 낮은 상태였기 때문에 수술 후 혈전 예방조치를 취해야 할 필요가 있었다"고 밝혔다.

이어 "출혈 위험성이 크지 않은 수술이면 항응고제 복용 환자에게 수술 후 항응고제를 재투여하는 것이 원칙"이라며 "출혈 위험이 있는 수술은 항응고제를 즉각 재투여하기 어려운 반면 혈전 위험도 있으므로 신경과나 심장내과와 협진을 통해 안정성 유무에 대한 전문적 의견을 구해야 한다"고 판시했다.


[2017-10-10. 상부 저널 클럽에서 검토한 논문] Therapeutic endoscopy-related GI bleeding and thromboembolic events in patients using warfarin or direct oral anticoagulants: results from a large nationwide database analysis

DOAC이 warfarin보다는 안전하고, heparin bridging은 도움되지 않는다는 결론이었습니다.

High risk procedure을 예상하는 상황에서 일시적으로 warfarin을 DOAC으로 바꿔서 사용하는 것을 고려할 수 있다고 언급되어 있습니다. 실제 심장내과에 의뢰해보면 가끔 그와 같은 추천을 해 주는 경우가 있습니다.

이준행 comment: Warfarin 사용 환자에서도 사전에 환자에서 출혈 위험성을 설명한 후 위내시경이나 대장내시경에서 조직검사는 시행할 수 있습니다.


10. LMWH (low molecular weight heparin, Enoxaparin)의 특성 -> Heparin bridge는 이제 더 이상 권유되지 않는 경향입니다. (2017-10-10. 이준행)

고위험 환자의 고위험 시술에서 와파린을 중단할 때에는 heparin bridge가 필요합니다. 저는 continuous IV heparin보다는 LMWH (low molecular weight heparin)인 enoxaparin subcutaneous injection을 사용하고 있습니다 (Goldstein 2001, Jafri 2004). LMWH의 특성을 정리하면 아래와 같습니다.

LMWH의 특성
1) Greater selective activity against factor Xa and lower affinity for antithrombin
2) Better bioavailability. bequal or superior anticoaglation
3) Longer half-life --> convenient once or twice a day dosing
4) No need for laboratory monitoring
5) Lower incidence of side effects, such as thrombocytopenia, bleeding, osteoporosis
6) Lower costs
7) Possibility of outpatient therapy

보충설명: LMWH은 antithrombin-III와 결합하여 작용하며, nonspecific binding이 적기 때문에 비교적 일정한 항응고효과를 보입니다. 반감기가 길어서 하루 1-2회 투여할 수 있습니다. 현재 미국에서 허용되는 LMWN은 enoxaparin (Aventis), dalteparin (Pfizer), tinzaparin (Pharmion) 등입니다. LMWH의 용량은 체중에 따라 조절하며 routine monitoring은 필요하지 않습니다. 만성 신부전, 고도 비만, 신생아, 장기치료에서는 모니터링이 필요합니다. 주의할 점은 aPTT가 LMWH의 약효를 반영하지 못한다는 것입니다. 주사 후 4시간 peak 시점에서 anti-Xa activity를 측정해야 합니다. Unfractionated heparin (UFH)에 비하여 heparin-induced thrombocytopenia (HIT)의 빈도는 낮습니다. 다만 HIT의 과거력이 있는 사람에서는 피하는 것이 좋습니다. UFH에 비하여 출혈성 합병증의 빈도도 낮습니다. 그러나 LMWH의 작용이 비가역적이라는 점과 antidote가 없다는 점에 주의해야 합니다. 즉 출혈이 발생하면 곤란한 상황에 빠질 수 있습니다. Protamine sulfate도 partial antidote일 뿐입니다. Protamine sulfate는 anti-IIa를 중화시켜 aPTT를 정상으로 보이게 하지만, 막상 중요한 anti-Xa는 거의 중화시키지 못합니다. LMWH의 venous thromboembolism 예방효과는 UFH보다 우수합니다. Unstable angina와 non-ST-elevation MI (NSTEMI)에서는 효과가 비슷합니다.

간혹 몇몇 신경과 의사들은 LMWH에 대하여 우려의 시각을 보이기도 합니다 (Moonis 2002). 일부를 옮깁니다. "While the role of oral anticoagulants is clearly established in the prevention of recurrent cardioembolic stroke, anticoagulation with parenteral unfractionated intravenous heaptin (UFIH) and low molecular weight heparin (LMWH) for acute ischemic stroke remains an area of ongoing controversy. LMWH cannot be recommended in any type of acute ischemic stroke populations to prevent recurrent stroke or to improve stoke outcome. UFIH is not generally indicated in most patients with an ischemic stroke. However, in certain cardioembolic stroke subgroups, especially AF, presenting with additional risk factors such as mural thrombi and/or recent AMI, the subsequent stroke risk seems to be high. These patients may benefit from UFIH and ... In some situations in which anticoagulation is required for the long term (eg, patients with AF), initiation of treatment with warfarin early after stroke onset is likely safer than beginning treatment with UFIH and switching to warfarin. This would abrogate the associated risk of major bleeding side effects associated with the use of UFIH."


시술 전 LMWH을 사용하는 option은 아래와 같이 다양합니다.

Jafri 2004


고위험 환자의 고위험 시술을 위하여 와파린을 끊을 때 LMWH을 쓰는 구체적인 방법은 아래과 같습니다 (2005 ASGE guideline).

1) Discontinue warfarin 3 to 5 days before the procedure and concomitantly begin administering LMWH (enoxaparin 1 mg/kg subcutaneously every 12 hrs)

2) Discontinue LWMH at least 8 hrs before the therapeutic endoscopy

3) When to restart therapy? Individualize.


여전히 애매하다고 느끼십니까? 그러면 제가 애정남이 되겠습니다. 다시 한번 애매한 것을 정리해 봅니다.

(1) 1번에서 concomitant가 언제를 말하는 것일까요? 미국 내시경학회 가이드라인은 concomitant라고 말하고 있지만 British Cardiovascular Intervention Society 가이드라인에서는 "start LMWH 2 days after stopping warfarin"이라고 되어 있습니다 (아래 그림 참조). 저는 와파린을 먹지 않은 다음 날부터 LMWH을 하루 두번 SC로 투여할 것을 추천합니다.

(2) 3번에서 individualize란 맘대로 하라는 뜻일까요? 와파린은 시술 당일 평소 용량을 주면 됩니다. LMWH은 가급적 당일 저녁에 투여하면 좋은데, 출혈 우려가 높으면 다음 날 아침부터 주기 바랍니다.


11. A surgeon's method

고위험환자의 일반적인 수술 전 와파린 중단방침에 대하여 어떤 심장 surgeon의 답변입니다. 내시경에 대하여 2005년 ASGE guideline에서 제시한 것보다 약간 낮은 강도의 anticoagulation이지만 합리적 접근이라고 생각합니다.

1. 수술 5일 전 와파린 중단 (3.0이상시 6일)

2. 수술 3-4일 전 Enoxaparin 40 mg SQ bid

3. High risk시 중지 다음날부터 1 mg/kg 또는 IV heparin (aPTT 55-80 sec)

4. POD1 와파린 복용 (수술 전 용량대로)

5. 수술 후 24-48 시간 경과 후 필요에 따라 Enoxaparin 30-40mg q 12 hr SQ 또는 IV heparin 유지 (aPTT 45-60 sec)


12. 이 모든 것을 종합한 이준행의 방법 (2016까지 사용) -> 2017년부터는 heparin bridge를 routine으로 사용하지는 않고 있습니다.

고위험 환자에서 고위험 시술인 gastric ESD를 시행하기 위하여 와파린을 끊고 heparin bridge를 유지하다가 다시 와파린으로 돌아가는 방법입니다. 환자, 시술자, 병원의 여건에 따라 약간 달라질 수 있겠습니다. 그러나 너무 오래 끊지는 마십시요.

1. ESD 4일 전 와파린 중단

2. ESD 3일 전 Enoxaparin 40 mg SQ bid (outpatient setting)

3. ESD 당일 INR target: 1.5 미만

4. ESD 당일 Enoxaparin skip (아주 고위험군에서는 저녁에 SQ heparin을 쓰기도 함)

5. ESD 당일 저녁 와파린 복용 시작 (과거 유지 용량으로. Loading은 하지 않음)

6. ESD 다음 날 Enoxaparin 다시 사용

7. ESD 후 CP대로 퇴원 (4박 5일)

위 그림의 PowerPoint 원본 파일을 공개합니다. 필요한 분은 여기를 눌러주세요.


2016년 5월 리뷰에서 와파린 중단에 대한 상세한 protocol이 제시된 것을 보았습니다. 5-6일 전에 와파린을 끊도록 되어 있습니다. 저도 향후 4일 전이 아니라 5-6일 전에 끊도록 바꿀 것인가를 고민해 보겠습니다.


[FAQ]

[2016-6-3. 애독자 질문]

제가 일하는 병원은 2차 병원이라 환자를 보내는 것과 치료하는 것에 항상 고뇌하고 있습니다.^^ 이번에 의뢰된 환자는 한 대학병원에서 1년 전 stent angiography 후 와파린을 복용하고 있는 분입니다.

잠혈 검사에서 양성 반응이 나와 검진 대장내시경을 원하여 왔습니다. 연고지 관계로 본원에서 검사 및 CPP 시행하기를 원하고 계십니다. 그래서 일단 입원해서 warfarin → heparin switching 하여 시행할 계획입니다.

문제는 본 병원에 LMWH이 없다는 점입니다. 다행히 전통적인 heparin은 있습니다. 그러나, IV heparin을 쓰면서 4시간마다 피검사를 하는 것은 환자가 너무 힘들어 할 것 같습니다.

문헌을 찾아보니 5일전에 와파린 D/C 하고 LMWH을 쓰라고만 되어 있었습니다. 이런 상황에서는 어떻게 해야 할지 문의드리오니 고진선처 바랍니다. 환자를 진료할수록 제가 참 부족하구나 느껴 반성하게 되네요^^ 교수님의 명확한 가이드라인 부탁드립니다.

[2016-6-3. 이준행 답변]

맞습니다. IV heparin을 쓰면서 계속 혈액검사하는 것은 고문에 가깝습니다.

제가 환자를 직접 보지 않아서 정확히 답하기는 어렵지만... 와파린 중단시 heparin bridge는 고위험 환자에서만 필요합니다. 고위험환자가 아닌 경우는 그냥 와파린을 며칠 끊으면 됩니다. Stent angiography가 무엇을 의미하는지 명확하지 않지만 일견 고위험 환자는 아닌 듯 (?) 합니다.


[2016-6-5. 애독자 질문]

Bridging therapy를 안한 그룹도 not inferior 하다는 NEJM 2015 논문에 대하여 교수님 생각은 어떠하신지요?

METHODS: We performed a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in which, after perioperative interruption of warfarin therapy, patients were randomly assigned to receive bridging anticoagulation therapy with low-molecular-weight heparin (100 IU of dalteparin per kilogram of body weight) or matching placebo administered subcutaneously twice daily, from 3 days before the procedure until 24 hours before the procedure and then for 5 to 10 days after the procedure. Warfarin treatment was stopped 5 days before the procedure and was resumed within 24 hours after the procedure.

RESULTS: The incidence of arterial thromboembolism was 0.4% in the no-bridging group and 0.3% in the bridging group (risk difference, 0.1 percentage points; 95% confidence interval [CI], -0.6 to 0.8; P=0.01 for noninferiority). The incidence of major bleeding was 1.3% in the no-bridging group and 3.2% in the bridging group (relative risk, 0.41; 95% CI, 0.20 to 0.78; P=0.005 for superiority).

[2016-6-6. 이준행 답변]

좋은 질문 감사합니다. 이번 NEJM 2015 논문은 심방세동 환자 중 CHADS2 점수 1점 이상인 환자를 대상으로 한 landmark trial 결과입니다. Mitral valve disease는 대략 16% 정도 가지고 있었습니다.

CHADS2 is a score used to estimate the risk of stroke in patients with atrial fibrillation. The score ranges from 1 to 6; 1 point each is assigned for congestive heart failure, hypertension, age of 75 years or older, and diabetes mellitus, and 2 points are assigned for stroke or transient ischemic attack.

결과는 연구자의 가설대로 나왔습니다. Bridging을 하지 않았을 때 arterial thromboembolism은 비슷하였고, major bleeding은 적었습니다. 연구자들은 bridging을 하지 않는 쪽이 "net clinical benefit"가 있다고 결론을 맺었습니다.

이러한 결과는 bridge therapy가 도움되지 않는다는 2012년 메타분석의 결과와 일치합니다 (Siegal D. Circulation 2012).

지난 달 (2016년 5월) 발간된 리뷰에서도 NEJM 2015 논문이 상세히 언급되어 있으며 환자의 위험도를 3 단계로 나눈 후 (관련 table) 아래와 같은 약물중단지침이 제시되었습니다. (Spyropoulos AC. J Thromb Haemost 2016). High thromboembolic risk에서만 LMWH bridge가 필요하다고 언급되어 있습니다. Intermediate 혹은 low thromboembolic risk에서는 LMWH bridge가 필요하지 않습니다. 참고로 direct acting oral anticoagulant (DOAC)를 끊은 후에는 환자의 위험도와 상관없이 어떤 경우에도 LMWH bridge가 필요하지 않습니다.

이번 리뷰에서는 colon polypectomy를 high risk procedure로 endoscopy +/- biopsy를 (minimal이 아니라) low bleeding risk procedure로 분류하였습니다 (관련 table). 그리고minimal risk procedure가 아니면 와파린이나 direct acting oral anticoagulant (DOAC)를 끊어야 한다고 주장하고 있습니다. 그렇다면 내시경 검사 전에 항상 와파린이나 DOAC를 끊어야 하는 셈이 되는데요... 이는 기존 미국 가이드라인과 크게 다른 내용입니다. 향후 정식 가이드라인에 어떻게 반영될 것인지 관심있게 지켜볼 필요가 있을 것 같습니다.

요컨데 NEJM 2015 논문은 '와파린 중단 후 LMWH bridge'에 대한 최초의 대규모 전향적 임상연구였다는 점에서 큰 의미가 있습니다. 관련하여 향후 가이드라인에서 LMWH bridge의 적응증이 축소될 가능성이 있습니다. 그러나 아직까지는 CHADS2 5-6점의 고위험 심방세동 환자에서는 LMWH bridge가 필요하다는 최근 리뷰에 따르는 것이 안전할 것 같습니다.


[2016-6-10. 애독자 질문]

와파린 끊은지 3일째인 환자입니다. 평소 INR은 1.76이었고 오늘 아침 INR은 1.08이었습니다. 대장용종절제술을 요청받았는데 시술해도 좋을지요? 가이드라인에는 5일 전에 끊으라고 되어 있는데요...

[2016-6-10. 이준행 답변]

가이드라인에 5일 끊으라고 되어 있는 것은 대강 그 정도 끊으면 INR이 1.5 이하로 내려가 시술에 문제가 없기 때문입니다. 만약 3일 끊어서 target INR에 들어오면 바로 시술을 해도 좋습니다. 문의하신 환자는 평소 INR이 1.76으로 항응고제를 약하게 복용하고 있던 분이므로 3일 끊고도 INR이 target인 1.5 이하로 내려간 것 같습니다. 바로 시술해도 됩니다.

아래 표를 보면 이렇게 씌여 있습니다. "Assess INR before the procedure; proceed with surgery if the INR is < 1.5. If the INR is >1.5 and < 1.8, consider low-dose oral vitamin K reversal (1-2.5 mg)."


[2017-10-15. 애독자 질문]

일전에 EndoTODAY에 내시경시술과 항응고제에 관한 주제가 올라와 있길래 저도 한번 공부해 보았습니다. 궁금한 것은 "NOAC 복용환자는 bridge therapy가 필요 없는 것일까?" 입니다. 현재까지 알려진 대답은 "필요 없다" 입니다.

근거1. ASCE 가이드라인(The management of antithrombotic agents for patients undergoing GI endoscopy. Gastrointestinal Endoscopy, Volume 83, No1)

"We suggest bridge therapy for patients undergoing high-risk endoscopic procedures who are at high risk for thromboembolic events" ==>이것이 와파린만 해당하는 것인지, 와파린+NOAC 모두 해당하는 것인지에 대한 구체적인 언급은 없습니다

"We suggest that the reinintiation of NOACs after high-risk endoscopic procedures be delayed until adequate hemostasis is ensured, given their rapid onset of action and lack of reversal agents. If therapeutic doses of NOACs cannot be restrated within 12 to 24 hours after a high-risk endoscopic procedure, thromboprophylaxis (ie, UFG bridge) should be considered to decrease risk of thromboembolism, given the short half-life of the NOAC agent, in those with high risk for thrmoboemoblism." ==> ASGE 가이드라인에서는 시술 전에 bridge가 필요하다는 언급은 없습니다

근거2. ESGE 가이드라인 (Endoscopy in patients on antiplatelet or anticoagulant therapy, including direct oral anticoagulants: British Society of Gastroenterology (BSG) and European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) guidelines)

"The highest thrombotic risk patients are those with mechanical heart valve prostheses but DOACs are not indicated in such patients, so patients taking DOACs will not require bridging therapy." ==>유럽 가이드라인에서는 NOAC은 bridge가 필요없다고 대놓고 못 박았습니다

근거3. Periprocedural management of patients receiving a vitamin Kantagonist or a direct oral anticoagulant requiring an elective procedure or surgery (Journal of thrombosis and haemostasis)

==>Table 3에도 NOAC은 bridge therapy는 적응증이 되지 않는다고 되어 있습니다 . 이 테이블의 근거가 되는 자료는 다음과 같습니다

근거4. Peri-interventionalmanagement of novel oral anticoagulants in daily care: results from the prospective DresdenNOAC registry (European Heart Journal)

==>Heparin bridge 그룹에서 major bleeding이 증가한다는 것이 근거 입니다

하지만 의문이 듭니다... 만약 CVA Hx가 있고, 당뇨가 있는 75세 여자 A.fib 환자가 (CHA2DS2-VASc 6점) NOAC을 복용 중인데, 고위험 시술을 할 때 bridge는 필요 없는 것일까요? 궁금한 것은 CHADS 스코어가 어떻게 되든간에, (1점이든, 5~6점 이상으로 높든...) bridge는 필요 없는 것일까요? 여러 저널을 찾아 보아도 CHADS 스코어에 따라서 서브 그룹 분석을 해놓은 것은 못 찾겠습니다. 자료가 없는 것인지 아니면 제가 못찾는 것인지 모르겠습니다만...

위에서 예를 든 저런 환자가 실제로 있을 때, 저라면 bridge를 할 것 같은데요.. bleeding은 내시경으로 들어가서 지혈이라도 시도해볼 수 있지만 thrombosis는 영구적인 sequele를 남길 수도 있지 않습니까..

혹시 여기에 대한 교수님의 의견을 듣고 싶습니다. 늘 감사드립니다.

[2017-10-15. 이준행 답변]

이제는 더 이상 heparin bridge가 standard 치료로 인정되지 않고 있습니다. 잘 정리해주신 바와 같이 많은 임상 연구와 가이드라인의 의견이 그러합니다. 이 부분에 대해서 2016년 6월 한 애독자의 질문과 저의 답변을 참고하시기 바랍니다.

그러나 임상연구와 가이드라인은 일반적인 경우에 해당하는 것일뿐, 개별 환자에게 그대로 기계적으로 적용되어야만 하는 것은 아닙니다. 여러 상황을 종합하여 주치의가 합리적으로 의사결정한 것은 인정되어야 한다고 생각합니다. '임상연구와 가이드라인에서 heparin bridge의 유용성이 도전받고 있고 최근에는 잘 권유되지 않는 상황이지만, 이 환자에서는 이러이러한 이유로 heparin bridge를 사용하는 것이 도움될 것으로 판단됨'과 같은 방식으로 의무기록을 남긴 후 선생님의 판단에 따라 치료를 하면 되지 않을까 생각합니다. 사전에 환자와 보호자에게 이 부분을 설명해주시면 더욱 도움이 되겠지요. 이런 관점에서 말씀주신 환자에서 heparin bridge를 해보겠다는 선생님의 판단을 존중합니다. 다만 NOAC을 사용하는 환자에서는 워낙 약을 끊는 기간이 짧기 때문에 heparin bridge를 할 기간이 거의 없다는 점, 시술 후 즉시 NOAC을 사용하면 heparin bridge가 필요하지 않다는 점을 잊지 말아주시기 바랍니다. 시술 후 출혈이 없으면 즉시 NOAC을 쓰는 것이고, 출혈이 있으면 어짜피 NOAC도 heparin bridge도 모두 할 수 없습니다.

이야기가 나온 김에 두 가지 蛇足을 붙입니다. 蛇足이지만 중요한 蛇足입니다.^^

(1) 제가 걱정하는 것은 고령의 고위험환자에게 고위험시술을 할 상황을 만드는 것 그 자체입니다. 불필요한 검진을 통하여 불필요한 시술을 하게 되는 경우가 점점 많아지고 있기 때문입니다. 무증상 고령 퇴행성 신경질환 환자가 (일견 불필요해 보이는) 검진 내시경에서 조기 위암이 발견되어 수술을 받고 한달 이내에 사망한 경우를 본 적도 있습니다. 검진을 받지 않으셨으면 더 오래 사셨을지도 모릅니다. 過猶不及만큼 딱 맞는 말이 없습니다. 지나치면 나쁜 결과를 가져옵니다. 지나친 검진은 정말 나쁜 것입니다. 위험한 일을 반복하다보면 사고는 필연입니다. 고위험 시술을 반복하면 사고는 언젠가 일어나기 마련입니다. 아무리 조심해도 일정 부분 사고는 어쩔 수 없습니다. 그러니까 위험한 일이지요. 통계치를 무시할 수 없습니다. 불필요한 위험한 일을 줄이는 것이 안전의 지름길입니다.

(2) 우리나라의 가이드라인이 필요합니다. 우리나라 실정에 맞는 단일한 가이드라인을 만드는 작업이 무엇보다 선행되어야 할 것 같습니다. 유럽 가이드라인 다르고, 미국 가이드라인 다르고, 일본 가이드라인 다른 상황에서 우리나라 의사는 무엇을 선택해야 할까요? 우리나라 의사가 쉽게 찾아보고 잘 지킬 수 있는 우리나라의 가이드라인을 만드는 작업을 더 이상 늦출 수 없습니다.


[References]

1) 항혈소판제 Antiplatelets - 내시경 혹은 조직검사 전 아스피린, 항혈소판제를 끊을 것인가?

2) 새로운 항응고제 New oral anticoagulant (NOAC)

3) 항혈소판제, 항응고제 중단 지침 (삼성서울병원 2011)

4) Periprocedural management of patients receiving a vitamin K antagonist or a direct oral anticoagulant requiring an elective procedure or surgery. Spyropoulos AC. J Thromb Haemost 2016 (PDF 0.5 M).

© 일원내시경교실 바른내시경연구소 이준행. EndoTODAY Endoscopy Learning Center. Lee Jun Haeng.