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[Gastric neuroendocrine tumors including carcinoid tumor]

1. Histologic diagnosis and clinical staging

위 신경내분비종양은 무척 혼동스러운 질병입니다. 우선 이름부터 헷갈립니다. Neuroendocrine tumor와 carcinoid의 경계가 불명확하기 때문입니다. 치료 원칙도 staging에 따라 결정되지 않고 type과 grading이 중요하고 staging이 보조적인 역할을 하기 때문에 grey zone이 많습니다. 그리고 문헌에서 제시된 방법대로 임상에서 적용되고 있는 것도 아닙니다. 암인지 아닌지 명확하지 않기 때문에 coding에서도 논란이 많습니다.

고신대학교병원 박무인 교수님의 Endoscopic treatment for early foregut neuroendocrine tumors에서 잘 정리된 table 두개를 아래에 옮깁니다.

저는 위 신경내분비종양을 일종의 spectrum으로 생각하고 있습니다. 가장 좋은 종류는 (1) Rindi type 1, (2) T1N0M0, (3) 1cm 이하, (4) 병리학적 grade 1인데 경과관찰을 선택할 수 있습니다. 가장 나쁜 형태는 neuroendocrine carcinoma입니다. 문제는 그 중간도 많고 애매한 경우도 적지 않다는 것입니다. 특히 '경과관찰 - 내시경 절제술 - 수술'이라는 세 치료법의 경계에 해당하는 환자들에게 어떠한 치료를 권하는 것이 좋을지 늘 고민하고 있습니다. 예를 들어 fundus의 작은 병소에 대한 조직검사에서 병리학적 grade 2로 나온 경우 앞의 table에 따르면 surgery를 권해야 합니다. 그런데 grade 2로 나온 근거가 mitotic index 2/10 HPFs (기준: 2-20) Ki-67 labeling index 3-4% (기준 3-20%)로 기준의 하한선을 살짝 넘은 것이 전부라면 어떻게 해야 좋을까요?


[환자 설명문 - Small and Grade 2]

작은 위신경내분비종양에 대한 내시경절제를 하였는데 병리학적으로 grade 2가 나온 상황입니다. 일단 암 코드로 변경하겠습니다.

전문가의 글에서 가져온 Table에 따르면 수술을 권해야 마땅합니다. 왜냐하면 신경내분비종양은 재발위험인자 (grade 2는 유명한 재발 위험인자입니다)가 있으면 모든 경우 수술을 하도록 되어 있기 때문입니다. 그런데 작은 grade 2라면 위험인자 중에는 약한 편에 속합니다. 이 정도까지 꼭 수술을 권해야 하는지 의사마다 의견이 다양할 수 있습니다.

수술을 하게 되면 재발률을 약간 줄일 수 있을 것입니다. 그러나 수술은 수술입니다. 위를 전부 (혹은 최소한 2/3) 잘라야 하고 주변 림프절까지 박리하기 때문에 수술에 따른 합병증과 수술 후 삶의 질 저하를 함께 고려해야 합니다. 전신마취의 위험도 무시할 수 없습니다.

제일 큰 문제는 데이타가 없다는 것입니다. 양쪽 극단은 많습니다. 매우 작고 grade 1인 경우나 매우 커서 틀림없이 암인 경우는 종종 만날 수 있습니다. 그런데 작은 종양인 grade 2는 무척 드문 상황입니다. 몇 년에 한 명 뵐까 말까 합니다. 현대 의학은 근거 중심으로 이루어집니다. 그런데 자료가 없으니 정확한 판단 근거가 없는 상황인 셈입니다. 이러한 경우 의사들은 전문가 의견을 따르는 경우가 많습니다. 앞서 설명드린 table입니다. 수술을 권하는 것이 표준입니다. 수술 이외의 선택을 하였을 때 어떤 결과가 예상되는지를 알 수 없습니다. 의사의 감으로는 안 해도 될 것 같은데... 표준 지침은 수술이니... 이러지도 못하고 저러지도 못하는 상황, 의사마다 추천이 다른 상황일 수 밖에 없습니다.

의사마다 추천이 다른 수 밖에 없는 상황입니다. 그래서 저희는 최대한 자세히 설명하고 환자의 선택을 존중하고 있습니다.

일단 1주일 후 외래를 잡아놓겠습니다. 가족간 잘 상의하시고 최종 결론을 가지고 1주일 후 외래를 방문하여 주시기 바랍니다.


2. Surveillance for small type I gastric neuroendocrine tumor (carcinoid)

위유암종은 몇 가지 임상적 특징에 따라 세 종류로 나누고 있습니다.

Rindi. Gastroenterology 1993

우리나라 영문 내시경학회지인 Clinical Endoscopy에서는 2013년 IDEN을 정리한 Special Issue를 냈습니다. 저는 고신대학교병원 박무인 교수님의 Endoscopic treatment for early foregut neuroendocrine tumors을 흥미롭게 읽었습니다. 여러분에게 소개하고 싶은 내용은 1 cm 이하의 type I NE tumor는 치료를 하지 않는다(surveillance only !)는 것입니다. 표를 보시면 surveillance를 하게 되어 있습니다 (빨간 별표). Type I은 hypergastrinemia를 동반한 예입니다.

Serum marker의 역할은 아직 불명확합니다. 몇몇 연구는 있지만, 통상의 임상 protocol에는 들어가 있지 않습니다. 박무인 교수님 종설의 해당 내용입니다.

약간 오래된 자료이지만 Consensus statemenet on behalf of the European Neuroendocrine Tumore Society (ENETS) 에서도 비슷한 내용이 있습니다. 1 cm 이하의 type I NE tumor는 치료를 하지 않는다(surveillance only !)는 바로 그 내용입니다.

아래 예들은 모두 경과관찰이 가능하다고 생각합니다.


3. Korean multicenter study

2016년 대한상부위장관헬리코박터학회지에 제1형 위유암종 치료성적에 대한 다기관 공동연구가 발표되었습니다 (Lee HS. KJHUGIR 2016).

위 신경내분비종양 223예 중 104예(46.6%)가 제1형이었으며, 94예의 추적관찰 결과가 분석되었습니다.67예는 내시경치료, 27예는 경과관찰되었습니다. 내시경치료군의 14예(20.9%)는 국소재발하여 내시경 치료가 추가되었고, 경과관찰군의 8예(29.6%)는 종양이 커져서 내시경치료가 필요했습니다. 모든 환자에서 원격 전이는 없었습니다.


4. [2017-3-25. KINGCA] Pathologic findings of gastric NET - 조미연

Atrophic gastritis에 의한 ECL cell hyperplasia가 dysplasia로 되기 위해서는 몇 가지 추가적인 변화가 필요합니다.

Atrophic gastritis에 작은 neuroendocrine nodule을 만들었을 때에는 그 크기에 따라 hyperplasia와 dysplasia로 정의합니다.

Poorly-differentiated NEC와 NET G3는 비슷해 보일 수 있습니다.

Differentiation (well differentiated vs. poorly differentiated)과 grading (G1, G2, G3)은 어떤 관계가 있을까요?

Ki-67과 mitosis는 어떤 상관관계가 있을까요? 둘 다 중요하다는 것이 일반적이지만, Ki-67 labeling index 검사법 자체에 상당한 limitation이 있습니다. 최근에는 digital image analyzer의 도움을 받으면 검사의 성적을 향상시킬 수 있다고 합니다. NET에서는 mitosis 측정이 매우 어렵습니다. 아주 짧은 시간에 cell cycle에서 escape를 할 수 있으므로 NET에서는 Ki-67이 중요합니다. 반면 GIST에서는 mitosis가 중요하고 Ki-67은 routine하게 측정하지는 않고 있습니다.

G3 NENs에는 NET G3 (세포형: well differentiated) 와 NEC (세포형: poorly differentiated)가 있습니다.

G3 NENs에는 속하는 NET G3와 NEC는 예후가 다르다는 매우 중요한 연구입니다.

2010년에는 G3를 carcinoma로 분류하였습니다. 그런데 well-differentiated NET 중 grade 3인 경우는 poorly differentiated와 확연히 다르다는 것이 알려졌습니다 (특히 췌장에서). 따라서 2017년에는 well differentiated G3를 NEC로 부르지 않고 NET G3로 부르도록 하고 있습니다.


5. More cases with observation

제 외래에는 수술적 혹은 내시경적 치료를 하지 않고 경과 관찰 중인 type I gastric carcinoid는 6-7명 정도 계십니다. (2015년 8월 현재)


1994년부터 경과관찰중인 multiple gastric carcinoids (gastrin = 386). 처음 total gastrectomy를 권유받고 오셨으나 10년 이상 아무 문제가 없음.


2번째 환자. Gastrin 119


3번째 환자. Gastrin 140


4번째 환자. Gastrin 404


5번째 환자. Gastrin 395


6번째 환자. Gastrin 530. 외국인


7번째 환자. Gastrin 410


5. 내시경치료


Stomach, endoscopic submucosal dissection:
Well-differentiated neuroendocrine tumor (G1)
1. Name of Procedure: ESD
2. Site of Tumor: Stomach (low body, greater curvature)
3. Diagnosis: Neuroendocrine tumor
4. WHO classification(2010): Neuroendocrine tumor(G1)
5. Multiplicity: Single
6. Size: 0.4x0.4 cm
7. Extent: Mucosa and submucosa
8. Grading: Mitotic Count: 1/5 HPFs
   Ki-67 labeling index: 2 %
9. Immunohistochemical Stains:
   1) Synaptophysin : Positive
   2) Chromogranin A: Positive
10. Lymphovascular invasion: Not identified
11. Perineural invasion: Not identified
12. Lymph node metastasis: not evaluated
13. Resection Margins: Negative


6. 조직검사 + 소작술로 치료한 유암종

조직검사로 제법 조직을 제거할 수 있습니다. 소작술로 상당히 깊게 태워 없앨 수 있습니다. 절제술을 하려고 들어갔는데 막상 유암종이 너무 작아서 조직검사로 제거하였고 (이 또한 유암종으로 나왔음), 연이어 소작술을 하였습니다. 몇 년 뒤에 보았더니 깨끗한 반흔만 남아있었습니다.


7. Type III gastric carcinoid

제3형 유암종은 수술이 표준 치료입니다. 최근에는 무증상 성인에서 발견되는 작은 제3형 위암으로 내시경으로 치료하려는 시도도 있습니다. 그러나 상당히 조심해야 할 것 같습니다.

50대 여성. Gastrin 23.5, 수술 권유하였으나 내시경치료 원하여 ESD. 5년 후 perigastric node metastasis로 다시 수술 권유
Stomach, high body, posterior, endoscopic submucosal dissection:
WELL DIFFERENTIATED ENDOCRINE TUMOR (CARCINOID TUMOR):
1) size: 1.6x1.5 cm
2) confined to mucosa/submucosa
3) lymphovascular invasion: not identified
4) mitosis: 0/10 HPFs
5) negative resection margins
Chromogranin : Strong positive
Synaptophysin: Positive
Ki-67 : Positive in less than 1% of tumor cells

50대 남성입니다. ESD 후 lymphatic invasion 소견이 있어 G2였지만 수술을 권했습니다. 다행스럽게 residual tumor는 없었습니다. 림프절 전이도 없었습니다.
Stomach, endoscopic submucosal dissection:
Well-differentiated neuroendocrine tumor (G2)
1. Name of Procedure: ESD
2. Site of Tumor: Stomach (mid body, anterior wall-lesser curvature)
3. Diagnosis: Neuroendocrine tumor
4. WHO classification(2010): Neuroendocrine tumor(G2)
5. Multiplicity: Single
6. Size: 9x8 mm
7. Extent: Mucosa and submucosa
8. Grading: Mitotic Count: 0-1/10HPF, Ki-67 labeling index: G2: about up to 3%
9. Lymphovascular invasion: Present
10. Perineural invasion: Not identified
11. Resection Margins: Negative, Safety margin: distal, 5 mm; proximal, 9 mm; anterior, 12 mm; posterior, 14 mm; deep, less than 100 ㎛


8. Gastric neuroendocrine carcinoma


Poorly-differentiated neuroendocrine carcinoma (G3)
1. Name of Procedure: Organ resection+Node dissection (specify: subtotal gastrectomy)
2. Site of Tumor: Stomach (Antrum and pylorus)
3. Diagnosis: Neuroendocrine carcinoma
4. WHO classification(2010): Neuroendocrine carcinoma
5. Multiplicity: Single
6. Size: 2.5x1.8 cm
7. Extent: Mucosa and submucosa (pT1b)
8. Grading: Mitotic Count: >20/10HPF, Ki-67 labeling index: G3>20%
9. Immunohistochemical Stains: 1. Synaptophysin : Positive 2. Chromogranin A: Positive OPTIONAL : CD56 (+)
10. Lymphovascular invasion: Present (intra- and extramural)
11. Perineural invasion: Present
12. Lymph node metastasis: metastasis to 6 out of 71 regional lymph nodes (pN2) (perinodal extension: absent) (6/71: "1", 0/9; "3", 4/19; "4", 1/3; "4sb", 0/5; "5", 0/0; "6", 0/5; "7", 0/6; "8a", 1/3; "9", 0/8; "11p", 0/9; "12a", 0/3; "11d", 0/1)
13. Resection Margins: Negative Safety margin : proximal, 4 cm; distal, 2.8 cm
14. AJCC stage by 7th edition: pT1b N2


Stomach, subtotal gastrectomy:
Poorly-differentiated neuroendocrine carcinoma (G3)
1. Name of Procedure: Organ resection
2. Site of Tumor: Stomach (Antrum)
3. Diagnosis: Neuroendocrine carcinoma (G3)
4. WHO classification(2010): Poorly differentiated neuroendocrine carcinoma, large cell type
5. Multiplicity: Single
6. Size: 6x6 cm
7. Extent: Serosa
8. Grading: Mitotic Count(/10HPF): >20 (about 60/10 HPF)
9. Immunohistochemical Stains: Synaptophysin : Positive, Chromogranin A: Negative, CD56 (+)
10. Lymphovascular invasion: present
11. Perineural invasion: present
12. Lymph node metastasis: [Number of positive nodes/Total number of nodes(7/32)]
13. Resection Margins: Negative
14. Other Pathologic Components: Presence of tumor necrosis (60 %)

melena로 내원하여 수술을 의뢰하였습니다.
1. WHO classification(2010): Neuroendocrine carcinoma (G3), well-differentiated
2. Size: 7.5x4.5x4 cm
3. Grading: Mitotic Count: >20/10HPF, Ki-67 labeling index: G3>20%
4. Immunohistochemical Stains: Synaptophysin : Positive; Chromogranin A: Positive; CD56 (-)
5. Lymphovascular invasion: Present
6. Perineural invasion: Not identified
7. Resection margins: Negative
8. Other pathologic components: presence of tumor necrosis (20 %)


[FAQ]

[2016-9-6. 애독자 질문]

매일 교수님의 가르침 잘 받고 있습니다. 항상 감사드립니다.

진료 중 궁금한 것이 있어 질문드립니다. 간헐적인 속쓰림 환자로 내시경상 5mm 정도의 gastric neuroendocrine tumor 로 확인되어 경과관찰하려고 하였으나 증상이 심해 EMR 시행하였습니다. Resection margin negative 로 확인되어 경과관찰 중 간헐적인 속쓰림있고 내시경상 이상 소견 보이지 않으나 gastrin level이 1000으로 매우 높게 확인되었는데, 다른 부위에 대한 evaluation을 시행해야될지 PPI 쓰면서 경과 관찰해야될지 교수님의 고견부탁드립니다.

[2016-9-6. 이준행 답변]

경과관찰을 고려하였다는 점으로 보아 유암종에 대한 EMR 전부터 gastrin이 높았을 것 같군요. 유암종 치료 전 CT 등을 하셨을 것이구요.

CT에서 췌장이나 십이지장에 종양이 없고 (= gastrinoma가 아니고), gastrin치가 높으면서 위유암종이 있는 경우는 제1형 유암종이기 때문에 크기가 작으면 경과관찰을 할 수 있습니다. 증상이 있어서 치료하셨다고 하셨지만 사실 작은 제1형 유암종과 증상은 아무 관계가 없습니다.

우연히 발견된 고가스트린 혈증의 가장 흔한 원인은 atrophic gastritis입니다. PPI 사용이 두번째 원인입니다. 따라서 CT에서 이상이 없었다면 아무 것도 하지 않아도 무방할 것 같습니다. 환자에게는 향후 유암종이 또 발생할 수 있지만, 그렇다고 꼭 치료가 필요한 것도 아니다고 잘 설명하시면 되겠습니다.


[References]

1) The pathologic classification of neuroendocrine tumors (PDF) Nature Guidelines (2010)

2) Carcinoid tumor (PDF) 대한 Helicobacter 및 상부위장관 연구학회 춘계심포지엄 (이준행. 2009)

3) EndoTODAY Gastric carcinoid 위유암종

4) EndoTODAY Duodenal carcinoid 십이지장 유암종

5) EndoTODAY Colorectal neuroendocrine tumor 결장직장 신경내분비종양. 직장 유암종.

6) EndoTODAY Case: rectal carcinoid with metastasis 직장 유암종 림프절 전이 증례

© 일원내시경교실 바른내시경연구소 이준행. EndoTODAY Endoscopy Learning Center. Jun Haeng Lee.