EndoTODAY 내시경 교실
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[Helicobacter와 위암] - 終
Mediflix log-in 要 (최일주, 2021)
1. Background
2. 이준행 강의 동영상
3. 국내 연구자의 강의 및 논문 - 최일주 교수님의 2020 NEJM 논문에 대한 comment
7. FAQ - 미감염자 보호에 대한 애독자 편지에 답함
8. References
헬리코박터 제균치료의 효과 (2020-12-5 대한상부위장관헬리코박터학회 심포지엄)
1. Background
Risk factors. Ahn HJ.WJGO 2015
NRGH 2017 - [2017-10-30. 이준행 comment] 위암 예방을 위하여 population 기반의 H. pylori 제균치료를 해야 한다는 것은 이제는 상식에 속한 일입니다. 정부 정책으로 사업을 하지 못할 망정 엉뚱한 기준을 들이대서 삭감 위협을 하는 것은 어이없는 일입니다. 제균치료가 필요하다고 의료진이 판단한 환자에 대하여 제균치료를 할 수 있도록 제도적 보완을 해야 할 것입니다.
Lymphofollicular gastritis + 위암
2. 이준행 강의 동영상
2020-11-27
3. 국내 연구자의 강의 및 논문
1) 2018년 6월 상부위장관헬리코박터 학회지 이선영 선생님 종설
최근 상부위장관헬리코박터학회지에 건국대 이선영 교수님께서 '위암화 과정에서 발생하는 세균총의 변화'라는 멋진 종설을 발표하셨습니다. 축하합니다. 위암을 공부하는 분들께 일독을 권합니다.
제가 가장 관심있게 본 내용은 아래 그림입니다. 헬리코박터는 위의 pH가 낮으면 (=산성 환경) 빠른 carcinogenesis가, 위의 pH가 높으면 느린 carcinogenesis가 일어난다는 것입니다.
헬리코박터 감염이 일어나더라도 위의 pH가 낮으면 (=산성 환경), 위내 세균은 대부분 헬리코박터입니다. 헬리코박터 이외의 세균에서는 산성 환경에서 생존할 수 있을 만큼의 다량의 urease를 보유한 균이 없기 때문입니다. 이러한 환경에 빠른 속도로 암이 진행하여 젊은 환자에서의 미분화 조직형 위암이 발생됩니다. MSI는 드물고, PET uptake가 되지 않는 형태입니다. 젊은 여성에서 자주 발견되는 미분화 조직형 위암의 발생기전입니다. 젊은 여성의 Borrmann type IV나 lymphofollicular gastritis와 관련된 위암이 이러한 기전으로 인한 것이 아닌가 생각됩니다. 현재보다 훨씬 젊은 나이에 헬리코박터를 검사하여 제균치료를 해 주어야 하는 이유입니다.
2) 2019-4-2. KINGCA 최일주 교수님 강의
헬리코박터 제균치료에 대한 세계적인 연구(NEJM 2018)를 발표하신 최일주 교수님의 강의가 있었습니다. 이런 내용은 저자 직강이 딱입니다.
Correa 가설
위암 환자의 헬리코박터 치료에 대한 각국의 가이드라인입니다. 내시경치료 후에는 대부분 헬리코박터 제균치료를 권하고 있으나 수술 후 치료를 권하고 있는 곳은 많지 않습니다.
2018 NEJM 논문의 study design
제균치료는 암 발생률을 의미있게 감소시켰습니다.
Hp 제균치료 자체가 암 발생을 줄였는지 혹은 항생제 사용이 암 발생을 줄였는지에 대한 논의가 있습니다. 현재의 자료는 항생제 사용이 아니라 Hp 제균 자체가 암발생을 줄인 것을 보여주고 있습니다.
또 다른 primary outcome인 atrophy와 metaplasia의 변화입니다. 제균치료 후 atrophy와 metaplasia가 의미있게 호전되었습니다.
현재의 가장 큰 concern은 헬리코박터 제균치료가 survival을 증가시키지는 못했다는 점입니다. 오히려...
Subtotal gastrectomy 후 제균치료의 효과를 분석한 연구입니다. Cho SJ. APT 2013:38:477
비록 재발률의 차이는 없었으나 Hp 제균치료는 surrogate marker인 atrophy score를 호전시켰습니다.
최일주 교수님의 멋진 결론입니다. 이런 큰 주제에 대한 강의를 오로지 본인의 연구 자료만으로 결론까지 이끌 수 있다는 것은 놀라운 일입니다.
최일주 교수님께서는 2019년 1월 26일 헬리코박터학회 부산경남지회 심포지엄에서도 비슷한 슬라이드를 보여주신 바 있습니다. 멋진 요약입니다.
최일주 교수님의 또 다른 멋진 연구가 곧 발표될 것 같습니다. 이미 enrollment와 followup이 끝났고 분석 중이므로 조만간 결과를 발표할 수 있을 것 같다고 합니다. 15년 전에 시작하여 지금까지 계속되고 있는 대단한 project입니다.
최일주 교수님의 또 다른 연구도 기대됩니다. General population에서 Helicobacter 제균치료의 효과를 보기 위한 다기간 RCT가 진행되고 있으며 현재 환자 enrollment 중이라고 합니다. "대단합니다"를 반복하여 외칠 수 밖에 없습니다. 존경합니다.
3) 최일주 교수님의 2020년 NEJM 논문 (Family History of Gastric Cancer and Helicobacter pylori Treatment)
BACKGROUND: Helicobacter pylori infection and a family history of gastric cancer are the main risk factors for gastric cancer. Whether treatment to eradicate H. pylori can reduce the risk of gastric cancer in persons with a family history of gastric cancer in first-degree relatives is unknown.
METHODS: In this single-center, double-blind, placebo-controlled trial, we screened 3100 first-degree relatives of patients with gastric cancer. We randomly assigned 1838 participants with H. pylori infection to receive either eradication therapy (lansoprazole [30 mg], amoxicillin [1000 mg], and clarithromycin [500 mg], each taken twice daily for 7 days) or placebo. The primary outcome was development of gastric cancer. A prespecified secondary outcome was development of gastric cancer according to H. pylori eradication status, assessed during the follow-up period.
RESULTS: A total of 1676 participants were included in the modified intention-to-treat population for the analysis of the primary outcome (832 in the treatment group and 844 in the placebo group). During a median follow-up of 9.2 years, gastric cancer developed in 10 participants (1.2%) in the treatment group and in 23 (2.7%) in the placebo group (hazard ratio, 0.45; 95% confidence interval [CI], 0.21 to 0.94; P=0.03 by log-rank test). Among the 10 participants in the treatment group in whom gastric cancer developed, 5 (50.0%) had persistent H. pylori infection.
Gastric cancer developed in 0.8% of participants (5 of 608) in whom H. pylori infection was eradicated and in 2.9% of participants (28 of 979) who had persistent infection (hazard ratio, 0.27; 95% CI, 0.10 to 0.70).
Adverse events were mild and were more common in the treatment group than in the placebo group (53.0% vs. 19.1%; P<0.001).
CONCLUSIONS: Among persons with H. pylori infection who had a family history of gastric cancer in first-degree relatives, H. pylori eradication treatment reduced the risk of gastric cancer.
Overall survival: Death occurred in 16 of 917 participants (1.7%) in the treatment greoup and in 18 of 921 (2.0%) in the placebo group. No significant difference in overall survival rates was found between the trial groups. The cause of death did not differe between the groups.
[최일주 교수님의 2020년 NEJM 논문에 대한 comment (2020-2-3)]
최일주 교수님의 2020년 NEJM 논문은 Helicobacter 제균치료가 고위험 환자에서 위암 발생률을 줄인다는 것을 멋진 연구로 보여주었습니다. 축하드립니다. 이 논문의 Discussion에는 위암과 헬리코박터 관련 중요 이슈들이 매우 잘 정리되어 있습니다. 일독을 권합니다. 그 내용 중 흥미로운 점 몇 가지에 대하여 설명을 드립니다.
1) 헬리코박터 제균치료가 위암 발생률을 줄이지만 all-cause mortality를 줄이지 못한다는 문제제기에 대하여
NEJM 2020: In a meta-analysis (BMJ 2014), mortality from gastric cancer was about 33% lower among participants who received treatment for H. pylori infection than among those who did not - a finding similar to the 34% lower incidence of gastric cancer among treated participants. An unexpected finding from a more recent meta-analysis was a 12% increase in all-cause mortality after H. pylori treatment. (Int J Cancer 2019)
최일주 교수님께서 이런게 언급한 이유는 헬리코박터 제균치료가 위암 발생을 줄이는 것은 틀림없지만 mortality 감소로 연결된다는 근거는 거의 없다는 지적이 계속되었기 때문입니다. 대표적인 자료는 2014년 BMJ에 실린 메타분석입니다. 이 분석에서 헬리코박터 제균치료는 위암 발생률을 33%정도 감소시켰습니다. 비록 통계적으로 유의하지는 않았지만 all-cause mortality가 9% 증가(Risk Ration 1.09, 95% CI 0.86-1.38)된 것으로 나와 큰 충격을 주었습니다.
BMJ 2014 위암 발생률은 분명히 감소되었습니다.
BMJ 2014 All-cause mortality가 통계적으로 유의하지 않았지만 9% 증가되었습니다.
이후 2개의 RCT를 추가(그 중 하나는 최일주 교수님의 2018년 NEJM 논문)한 새로운 분석(Int J Cancer 2019)에서도 이러한 경향은 계속되었습니다.
2019년 메타분석에서는 "Integrating two new RCTs on H. pylori eradication for prevention of gastric cancer, our updated meta-analysis still did not find a statistically significant increase in the risk of all-cause mortality with H. pylori eradication therapy, which should be reassurig for patients and physicians."으로 쓰고 있고, 최일주 교수님도 2020년 NEJM 논문 Discussion에 "This potential risk should be clearly addressed before treatment of H. pylori infection is applied generally as the primary prevention strategy."라는 조심스러운 comment를 붙이셨습니다.
2) Clarithromycin의 위험성에 대하여
NEJM 2020: In our trial, the clarithromycin-containing triple therapy was not associated with an increase in death from any cause or death from any specific causes.
Clarithromycin이 specific하게 언급된 이유는 clarithromycin 사용군에서 사망률이 증가되었다는 미국 논문에 실린 영국 자료(Am J Epidemiol. 2018)가 있었기 때문으로 추정됩니다 (영국자료를 왜 미국 논문에 실었을까요? 헷갈리게시리...). 다행스럽게 NEJM 2020연구에서는 별다른 위험성이 없는 것으로 나왔습니다.
3) 제균치료 후 screening endoscopy 간격에 대하여
NEJM 2020: In our trial, the clarithromycin-containing triple therapy was not associated with an increase in death from any cause or death from any specific causes. Of note, no death from gastric cancer was reported in either group, presumably because of the detection of disease in its early stages. In previous trials, which adopted 4-year to 5-year intervals for surveillance endoscopy, death from gastric cancer was reported even in the H. pylori treatment groups. In contrast, in our trial, which used a 2-year surveillance interval, we detected all gastric cancers at a curable stage (all within stage II). The National Cancer Screening Program in Korea recommends a 2-year interval for endoscopies in persons 40 years of age or older, which could reduce mortality from gastric cancer by about 81% if the procedure is performed three or more times. Screening intervals shorter than every 2 years seem unnecessary because stage-specific prognosis of gastric cancer in patients with a family history of gastric cancer has been shown to be similar or better than the prognosis in patients with no family history of gastric cancer.
동의합니다. 그러나 우려점은 없지 않습니다. 국립암센터의 질 좋은 검진 내시경에서 2년 간격이 적절하게 나왔다는 자료를 근거로 전국민 검진의 2년 간격이 적절하다고 생각한다면 지나친 extrapolation일 것입니다. 실제 일선 현장의 검진 내시경을 살펴보면 내시경 교육이 충분하지 않은 내시경 비전문가에 의한 시술이 많습니다. 저는 짧은 검사 간격이 불충분한 내시경 quality를 보충하고 있는 우리나라의 현실을 무시하지 않고 싶습니다. 저는 1년에 한번 내시경을 권하는 전략을 반대하지 않습니다.
4) 헬리코박터 제균치료와 adenoma 발생률에 대하여
NEJM 2020: The results of this trial showed that treatment of H. pylori infection did not result in a lower incidence of gastric adenoma than placebo. This finding is similar to that of our previous trial involving patients with early gastric cancer; in that trial, the incidence of adenoma was almost equal in the two groups (8.2% in the treatment group and 8.4% in placebo group). Together, our trials suggest that the preventative effect of H. pylori treatment is not preceded by a decrease in the incidence of adenoma, and the adenoma-carcinoma sequence is not the pathway activated by H. pylori in the development of gastric cancer.
선종과 위암의 관련성에 대한 고민을 하게 됩니다. 대장보다는 그 관련성이 훨씬 덜합니다. 즉 adenoma-carcinoma sequence가 위에서는 명확하지 않다는 것을 시사하는 결과가 아닌가 합니다.
[2022-4-16 SIDDS 이선영 교수님 강의]
[2023-9-15 KINGCA]
4. 해외 연구자의 강의 및 논문
1) [2014-5-23. 한일심포지엄] Summary of the special lecture by professor Toshiro Sugiyama
Toshiro Sugiyama (Toyama University) 선생님의 특강이 있었습니다. 제목은 "A new strategy for prevention of gastric cancer and the related issues in Japan"이었습니다. 요약합니다.
"일본의 여러 연구를 종합하면 Hp감염자는 75세까지 생존시 8%에서 위암이 발생합니다. 제균치료가 위암을 상당부분 막을 수 있다는 연구 결과도 많습니다. 이러한 자료를 바탕으로 일본 정부는 2013년 2월 Hp 제균치료의 범위를 Hp 양성 위염까지 넓혔습니다 (All infected persons were permitted to be eradicated under government health care system). 일본 정부에서는 두 가지 제한을 걸었습니다.
(1) 반드시 내시경 검사를 받아야 한다. Diagnosis of of gastritis by endoscopy
(2) Hp가 인정된 검사를 통하여 확인되어야 한다. Diagnosis of Hp infectionABC screening으로 risk strafication을 하고 그에 따라 screening 간격을 정할 수 있습니다. ABC screening으로 위암발생률을 예측할 수 있기 때문입니다. ABC 그룹에 따른 위암 발생률은 A: 0%, B: 0.11%, C: 0.24%, D: 1.31% 입니다. 40세 이상 일본인 대상 연구에 의하면 ABC screening에서 A가 61.0%를 차지하고 있습니다 (B는 5.4%, C는 26.1%, D는 7.4%). A에 해당하는 사람은 screening을 하지 않는다고 하면 cost-effectiveness는 매우 좋아집니다.
현재 가장 큰 문제는 제균치료가 암을 완벽히 예방하지 못한다는 것입니다 (Development of gastric cancer is not zero after eradication). 보다 좋은 marker가 필요한 상황입니다. 이를 위하여 많은 일본 연구자들이 epigenetic change 등을 관심있게 연구하고 있습니다. Sugiyama 박사팀은 genomewide screening을 통해 EMX1, NKX6-1등의 후보를 발굴했습니다 (Nanjo & Sugiyama. Gastric Cancer 2012:15;382)
이러한 노력을 통하여 일본의사들은 위암사망률을 10년 후까지 78%가량 줄일 수 있기를 기대하고 있습니다."
ABC screening와 관련된 내용을 다시 정리하면 아래와 같습니다. 여기서 내시경 간격은 제균치료를 시행하고 제균이 되었음을 확인한 후의 간격을 말하는 것입니다 (위의 강의 화면 참조). 일본 정부에서는 "제균치료를 허용한다"까지만 정해놓은 것 같습니다. ABC screening에 따른 검사간격 조정 등은 아직 일본 학계에서 논의되는 정도입니다. 일본에서 위내시경은 13,000엔인 모양입니다. 우리 돈으로는 약 14만원.
Group 정의 연간위암발생률 비율 내시경 간격 A HP-, PG- 0% 61.0% No screening B HP+, PG- 0.11% 5.4% 3-5 yr (after eradication) C HP+, PG+ 0.24% 26.1% 3 yr (after eradication) D HP-, PG+ 1.31% 7.4% 1 yr
2) 2016년 대만 Lee YC 선생님의 메타분석. Association between Helicobacter pylori eradication and gastric cancer incidence (Lee YC. Gastroenterology 2016)
위암 예방을 위한 제균치료의 효과를 분석한 타이완의 메타연구입니다. General population 및 ESD 환자군 모두에서 positive result입니다. Pooled incidence rate ratio가 각각 0.62, 0.46이었습니다.
3) [2016-8-26. GI & Hepatology News] H. pylori’s relationship with gastric cancer? It’s complicated by MICHELE G. SULLIVAN
Does eradicating Helicobacter pylori prevent gastric cancer?
The answer is yes, sometimes, but it depends on where you live, and what other bacteria coexist in your gut microbiome.
The overall view is a positive one, Richard M. Peek Jr., MD, said at the at the meeting sponsored by the American Gastroenterological Association. A very large, recent meta-analysis confirms it (Lee YC. Gastroenterology 2016). Comprising 24 studies and 48,000 subjects, the meta-analysis determined that eradicating the bacteria in infected people cut gastric cancer incidence significantly. That’s great news - but there’s a big caveat, said Dr. Peek of Vanderbilt University, Nashville. “The benefit was dependent on what your baseline risk was. For those with a high baseline risk, the benefit was tremendous. For those with a low baseline risk, it was not statistically significant.”
There are long-term data suggesting that treating H. pylori sooner rather than later is the way to go. A 2005 study followed more than 700 patients with preneoplastic gastric lesions for 12 years. It found that the treatment effect was cumulative: The longer the patient was free of H. pylori, the more reliably healing occurred (Mera R. Gut 2005). At baseline, the patients were randomized to nutritional supplements or to a combination of amoxicillin, metronidazole, and bismuth subsalicylate. At 6 years, the trial was unblinded and all patients were offered treatment. Patients were followed for another 6 years. Those who were H. pylori negative at 12 years had 15% more regression and 14% less progression than subjects who were positive at 12 years. Among those who received anti-H. pylori treatment at the 6-year mark, the effect was smaller and nonsignificant. Perhaps surprisingly, though, the biggest bang for H. pylori treatment is seen in the antrum of the stomach, not in the corpus.
Another meta-analysis, this one of 16 studies, found very consistent reductions in the severity of intestinal metaplasia in the antrum after antibiotic treatment - but no difference at all in corpus metaplasia. The reason for that finding isn’t at all clear, the authors of that paper noted (Kong YJ. WJG 2014).
The bacteria-metaplasia cancer link gets even more complicated when H. pylori is viewed as a contributing member of society, rather than a hermit. The bacterium seems to be a bully in the neighborhood, radically altering the normal gastric microbiome, Dr. Peek said.
In the absence of H. pylori, the gastric microbiome is much more diverse, consisting of about 50% Actinobacteria and 25% Firmicutes species. Bacteroides and Proteobacteria species make up the remainder, with a small population of Cyanobacteria as well. In its presence, Proteobacteria - a gram-negative genus that includes a wide variety of pathogens - almost completely subsume beneficial bacteria.
Researchers saw this change in action in 2011, when a group at the Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, inoculated two mouse populations with H. pylori and followed them for gastric neoplasms (Lofgren JL. Gastroenterology 2011). All the mice were genetically engineered to overexpress human gastrin, a characteristic that invariably leads them to develop gastric cancers. One group comprised germ-free mice raised in sterile environments. The control group was free of pathogens, but lived in a conventional environment and so had normal gastric flora. Both groups were inoculated with H. pylori.
By 11 months, the microbiome of the control group was strikingly different. It showed a significant increase in the number of Firmicutes bacteria in the stomach, with an associated decrease in the number and variety of other bacteria including Bacteroides. This was especially interesting when viewed in relation to the rate of gastric neoplasia, Dr. Peek said. These mice are programmed to develop gastric cancer by 6 months of age - and this is what happened in the control mice, which had H. pylori plus other gastric microbes. But the germ-free mice who were monoinfected with H. pylori showed a much different progression of disease. At 7 months, most showed only a mild hypergastrinemia. Conversely, at 7 months, all of the H. pylori-infected control mice had developed gastric intraepithelial neoplasia, 80% of it high grade. Only 10% of the monoinfected mice developed cancer, and all of it was low grade.
“It looks like there is active collaboration between H. pylori and other bacteria in the stomach,” resulting in this increased cancer risk, Dr. Peek said. It’s a collaboration that reaches deep into the tumors themselves, he said. “A very interesting study a couple of years ago searched cancer genomes for the presence of bacterial DNA, and found that gastric cancers incorporated the second-highest amount of microbial DNA into their cancer genomes. But it wasn’t just H. pylori. Many other species had integrated their DNA into these tumors.” That study, published in 2013, was the first to prove that bacterial DNA can impact carcinogenesis. Acute myeloid leukemia showed the highest integration of bacterial DNA, but gastric adenocarcinoma was a close second. Most of the species were of the Proteobacteria lineages (83%), with a third of that represented by Pseudomonas, particularly P. fluorescens and P. aeruginosa. Both of those species have been shown to promote gastric tumorigenesis in rats. All of the DNA integrations occurred in five genes; four of these are already known to be upregulated in gastric cancer (Riley DR. PLOS Comp Biol 2013).
Interestingly, only a few of the sample reads turned up DNA integration with H. pylori. This reduction in gastric microbial diversity could be an important key to H. pylori’s relation to gastric cancer, Dr. Peek said. He examined this in residents of two towns in Colombia, South America: Tumaco, where the risk of gastric cancer is low, and Tuquerres, where it’s 25 times higher (Ines Yang. Sci Rep 2016 What was different was the gastric microbiome of residents. Those living in low-risk Tumaco had much more microbial diversity: 361 varieties, compared with 194 in Tuquerres. And 16 of these groups - representative of what’s usually considered a healthy microbiome - were absent in the high-risk subjects. But Tuquerres residents had two bacteria that weren’t found in Tumaco residents, including Leptorichia wadei, which has been associated with necrotizing enterocolitis. There was no difference, however, in the prevalence of H. pylori between these high- and low-risk groups.
These new findings illustrate an increasingly complicated interplay of bacteria and gastric cancer, Dr. Peek said. But they also provide a new direction for research. “We have a framework now where we can move forward and try to understand how some of these other strains impact gastric cancer risk,” he said.
4) [2018-4-13. Helicobacter 학회] H. pylori and gastric carcinogenesis (David Y. Graham)
Abstract: Until recently gastric cancer was the most common cause of cancer deaths in the world. The discovery that gastric cancers were etiologically related to infection with H. pylori led to the realization that H. pylori eradication would prevent most gastric cancers. Gastric cancer is an inflammation-associated cancer with H. pylori infection being the cause of ongoing inflammation, rapid cell turnover and production of tissue damaging reactive oxygen and nitrogen species produced. Devolopment of cancer is related to progressive genetic instability which is one outcomes of chronic inflammation from any cause. The H. pylori organism itself is also directly involved in carcinogenesis through its ability to induce breaks in double-strand DNA, cause abnormal DNA methylation, and alter expression of microRNAs. The infection also stimulates activation-induced cytidine deaminase which can alter nucleotides. As one might expect, infections with strains causing a greater inflammatory response, such as those with an intact Cag pathogenicity island, are more often associated with development of cancer. However, infections with strains lacking all known virulence factors develop cancer. No proven cancer promoting bactrial factor has yet been discovered. Whether there is an important role of the infection in altering the local immune response to the cancer remains unknown but is suspected. Cancer risk is related to the degree and reversibility of gastric mucosal damage. After atrophy has developed the patient will have an increased risk of gastric cancer despite H. pylori eradication. The degree of risk increases exponentially with time, however the process can be stopped and partially reversed by H. pylori eradication. Gastric cancer can be largely eliminated by preventing H. pylori infection. Among those with H. pylori infection, the risk of developing gastric cancer can be also markedly reduced by treatment especially before the development of atrophic gastritis.
5. 위암수술 후 Hp 제균 치료
[2019-7-22. 애독자 질문]
2년 전 위암 수술을 받은 환자분이 내원하였습니다. 1년 간격으로 정기검사 중이지만, 속이 다소 불편해서, 9월 정기 검사 전에 중간 점검을 받고자 위내시경 검사를 시행하였습니다. 위내시경에서 B-II anastomosis 되어 있고, 특이 소견 없었습니다.
그런데, 내시경 검사가 끝난 후 환자분이 "헬리코박터균은 있나요?"라고 물어보아 당항했습니다. 환자분 말에 따르면, 외부 지역 병원에서 위내시경 검사를 하면서 궤양성 병변과 HP(+) 였던것 같습니다. 제균치료 약제를 먹다가 약 4일 정도 먹은 상태에서 위암 수술을 받게되어 중간에 중단하게 되었다고 합니다. 위암 수술 후 외과 선생님께, 제균치료는 어떻게 마무리(?) 해야 하냐고 물으니, "수술하면 없어진다. 안 먹어도 된다."고 이야기 들었다고 합니다.
위암을 진단하고, 외과로 전과한 다음에는 수술전후 당연히 제균치료를 하는 줄 알았는데, EndoToday를 찾아보고는, 수술 후 제균을 권고하는 국가가 많지 않다는 사실에 깜짝 놀랐습니다.
보통의 경우, HP(+) 위암의 경우, 특히 일부 절제일 경우, 추후 제균 치료는 어떻게 하시는지 문의 드립니다. 한가지 더, 위암 수술이 되어 있는 경우 조직검사나 CLO 로 HP 유무 확인이 가능할 것 같은데, UBT 검사는 담즙 역류 등에 의해, pH 변화가 오게 되고, Hp 유무 확인에 제한이 있지 않을까 하는 생각도 듭니다...
조언 바랍니다.
[2019-7-24. 삼성서울병원 이혁 교수님 답변]
다음과 같이 정리를 하였습니다.
첫번째 내용은 위암 수술 후에 헬리코박터의 natural course가 되겠는데, 수술 후 bile refluxate 등의 요인에 의해서 소멸되거나 유병율이 낮아진다는 근거도 있지만 그렇지 않다는 근거도 있어서 명확하지는 않습니다. 우리나라 자료를 보면 43%가 소멸되고 57%는 그대로 유지됩니다 (Gut Liver 2017). 따라서 '수술하면 반드시 없어지는 것은 아니다'라고 이야기 드릴 수 있겠습니다.
다음은 위암 수술 환자에서 제균 효과에 대한 이슈가 되겠는데, 헬리코박터와 위암간의 관련성에 대한 근거들을 고려하면 무조건 제균해야 할 듯하지만, 이 역시 제균하면 잔위에서의 암 재발을 줄일 수 있다는 보고들도 있는 반면에 그렇지 않다는 결과들도 있어서 혼재되어 있는 상황입니다. 또한 전암성 병소인 위축성 혹은 화생성 변화의 개선에 대해서 제균이 효과가 있는가 하는 것도 역시 수술하지 않은 일반적인 환자들에서의 자료들보다 근거가 훨씬 더 적습니다.
게다가 수술한 환자들은 당연하게도 이러한 비가역적인 상태인 전암성 병변이 일반인보다도 더 심할 듯 하니 이미 제균의 효과를 보기 어려운 상태로 만성 위염이 진행된 경우들이 많지 않을까 추측해 봅니다. 그러나 분명 일부 효과를 볼수 있는 환자들이 있을 것으로 보이고 현재 헬리코박터 제균 급여 기준도 전액본인부담 치료가 가능한 상황이니 감염이 확인된 이상 제균을 하는 것이 지금 현재에서 더 적절한 practice가 아닐까 개인적으로 생각합니다. 다만 지침 등을 결정하기 위한 좋은 근거는 매우 부족하다고 정리하면 될것 같습니다.
수술한 환자에서 UBT의 진단 정확도는 조직생검이나 CLO test에 비하여 떨어지기 때문에 CLO나 조직생검으로 평가하는 것이 더 좋겠습니다.
[2019-7-25. 이준행 의견]
이혁 교수님 의견에 동의합니다. 지푸라기라도 잡고 싶은 환자의 마음을 모르는 것은 아니나 위암 수술 후 제균치료의 효과는 아직 입증되어 있지 않기 때문에 universal하게 권할 단계는 아닙니다. 수술 후 환자를 검사하는 내시경 의사가 꼭 헬리코박터를 검사해야 하는 것은 아닙니다. 환자가 "헬리코박터균은 있나요?"라고 물어보시면 "적응증이 아닙니다."라고 당당하게 말씀하셔도 좋습니다. 꼭 치료를 해야 하는 경우만 검사를 하는 것이 원칙이기 때문입니다. 최근에는 환자가 대부분을 본인 부담으로 검사한다는 조건으로, 검사 전에 의료진에게 명시적으로 요청한 경우에는 선별급여로 검사할 수 있습니다. 검사할 수 있다는 것이지 검사를 해야만 하는 것은 아닙니다.
사실 긍정적인 효과가 크게 기대되는 환자군은 아닙니다. 이혁 교수님께서 "비가역적인 상태인 전암성 병변이 일반인보다도 더 심할 듯"하다고 언급한 부분도 이에 대한 말씀입니다.
"감염이 확인된 이상 제균을 하는 것이 지금 현재에서 더 적절한 practice가 아닐까" 언급하신 이혁 교수님의 의견에 동의합니다. 꼭 검사할 필요는 없으나 우연한 기회에 알게 된 이상 선별급여로 제균치료를 하는 것은 일반적인 의료 관행이고 저도 그렇게 하고 있습니다.
검사 적응증과 치료 적응증이 다를 수 있다는 것은 저의 position statement 2018을 참고하시기 바랍니다.
감사합니다.
6. H. pylori 제균치료 후 변화와 위암
자료 제공: 이선영 교수님
[FAQ]
[2013-7-8. 애독자 질문]
헬리코박터가 위암의 원인인자라면서 그냥 두고 보자니 앞뒤가 맞지 않는다고 물어오는 분이 계십니다. 어떻게 설명하는게 좋을지 궁금합니다.
[2013-7-8. 이준행 답변]
어떠한 것이 암의 원인으로 생각된다는 것과 꼭 치료해야 한다는 것은 전혀 다른 이야기입니다. 일단 헬리코박터가 위암의 원인인가요? 강력한 carcinogen 정도일 것입니다. 위축성 위염을 가진 환자에서 헬리코박터를 치료해서 위암이 예방된다는 증거가 있을까요? 직접적인 증거는 없습니다. 간접적인 suggestion 정도입니다. 비용과 부작용도 고려해야 합니다. 암의 예방을 위하여 헬리코박터를 치료하는 것은 아직 규정 밖입니다. 규정을 변경해야 한다는 의견은 많고 저도 조건부로 찬성입니다만... 아직은 규정 밖입니다. 그냥 단순하게 생각하는 것이 좋습니다. 규정을 지키는 쪽이 환자들의 혼선이 적습니다.
중국에서의 대규모 연구인데 negative data입니다. Subgroup analysis보다는 main research finding이 중요합니다. 결과는 negative였습니다. 제균해보았자 암 발생이 의미있게 줄어들지 않는다는 것이었습니다.
[2017-4-5. 이준행 수정 의견]
헬리코박터 제균치료가 위암 발생을 억제할 수 있다는 많은 근거가 모이고 있습니다. 대규모 intervention study의 positive data가 없을 뿐입니다. 이제는 결정해야 할 시점입니다. Best of best result를 기다릴 것인가, 아니면 best available data에 근거한 합리적인 판단을 할 것인가 결정해야 합니다. 저는 best available data에 근거하여 Hp 제균치료 적응증을 확대하는 것이 맞다고 생각합니다. 비록 심평원 기준은 아니더라도 환자에게 충분히 설명한 후 선택적으로 제균치료를 하는 것을 지지합니다.
[2015-9-8. Webseminar 질문]
위암 예방이라는 측면에서 젊은 사람에서 더 적극적으로 치료하는 것은 어떻게 생각하시는지요? 저는 젊은 사람에서는 우연히 발견되어도 하고 있습니다만. 위암 발생에서 point of return이라는 이론이 있는 걸로 알고 있습니다. 교수님께서는 어느 정도의 변화가 point of return이라고 생각하시는지요?
[2015-9-8. 이준행 답변]
만약 헬리코박터 제균치료를 통하여 위암 발생을 줄이겠다고 한다면 젊은 나이가 유리합니다. 과거부터 40-50세 정도를 point of no return이라고 생각하여 그 이전에 시행해야 한다는 것이 일반적 견해였습니다. 최근 일본에서는 고등학생들을 검사하여 치료하는 것이 좋겠다는 의견이 많은 것으로 들었습니다.
[2015-9-9. 외부 전문가 답변]
한 사람의 위 안에도 여러개의 다른 point of no retrun을 지닌 위점막이 공존하므로, 고작 몇 개의 조직검사로 atrophy, intestinal metaplasia를 기준으로 헬리코박터 제균치료 시점을 정하는 것은 매우 위험합니다. 그리고 지난 일본 Hp학회에서는 고등학생도 이미 늦었을 수 있으니, 유치원생부터 치료해야 한다는 의견이 더 많았습니다.
[2017-6-15. 애독자 질문]
얼마 전 종편의 건강프로그램에서 위내시경과 관련된 주제를 다루는데, 함기백 교수님께서 출연진들 내시경을 설명하시면서 위축성위염과 장상피화생에 대해서 제균치료를 해야한다고 하여 제 환자들이 제균치료를 하고 싶다고 내원한 환자들이 있었습니다. 방송에 그런 내용이 나올 정도면 이제 공식화 해서 제균치료 범위를 넓혀달라고 공론화하면 안되는 것인지 답답하여 메일 보내봅니다. 혹시 방송에서 그런 내용이 나왔을때는 어떻게 대처해야 하는지 알고 싶습니다.
[2017-6-15. 이준행 답변]
헬리코박터학회에서 제균치료의 적응증 확대에 대한 의견을 여러번 낸 적이 있습니다. 당연히 적응증 확대입니다. 마지막 가이드라인은 2013년에 발표되었는데 막무가내입니다. 권고수준과 근거 수준이 ITP는 1A, functional dyspepsia는 2A인데 이것조차 받아들이지 않고 있는 상황입니다. Atrophic and metaplastic gastritis는 2C입니다.
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정부(심평원)에서 적응증을 넓혀주기 전까지는 atrophic/metaplastic gastritis에 대한 제균치료는 아직 불법입니다. 여러 교수님들이 자신의 의견을 언론에서 밝히는 것은 나쁜 일은 아닙니다. 적응증에 대한 기준을 너무 tight하게 운영하면서 off label 처방을 허용하지 않는 나쁜 제도가 문제입니다.
저는 과거에는 atrophic/metaplastic gastritis에서 절대로 처방하지 않았습니다. 환자가 강력히 요구하면 "저에게 불법진료를 강요하지 말아주세요. 혹시 원하시면 아는 의사 찾아가서 몰래 불법 처방 받으세요. 영 원하시면 국가기관에 민원을 내세요."라고 답했습니다. 대한민국 국민은 아무리 마음에 들지 않더라도 대한민국의 법을 지켜야 한다는 입장이었던 것이지요.
수 년 전부터는 flexible하게 운영하고 있습니다. 저도 나이를 먹은 모양입니다. 국가 지침도 중요하지만 환자를 불쌍히 여겨야 한다는 생각을 하게 되었습니다. 잘못된 정책을 가진 국가의 국민이라고 무조건 잘못된 치료를 받게 방치해서는 안되니까요. 그렇다고 제가 계속 불법 진료를 할 수는 없는 일입니다. 그래서... 최소한 가장 중요한 부분, 그러니까 학회 가이드라인에서 권고수준이 1으로 나온 부분과 근거수준이 A인 부분은 환자에게 잘 설명한 후 급여으로 처방하고 있습니다. 일정 부분 삭감은 어쩔 수 없는 일입니다. 아직 atrophic/metaplastic gastritis 환자에 대하여 제가 먼저 제균치료를 권유하지는 않고 있습니다. 권고수준이 2이고 근거수준은 C 이기 때문입니다. (일본과 달리) 우리나라 전문가들은 아직까지 atrophic/metaplastic gastritis 환자의 제균치료를 강하게 권하지 않고 있다는 의미이니까요. 환자가 강력히 요구하면, 현 상황(불법임. 효과는 크지 않음. 의료진간 견해차가 있음. 우리나라를 빼고 일본이나 대부분의 국가에서는 제균치료를 하고 있음)을 설명한 후 강력히 원하면 끌려가듯이 마저 못해 처방하고 있습니다. 언제까지 이렇게 할 수 있을지 모르겠습니다. 삭감이 너무 많으면 예전처럼 '100% 법을 지킨다'로 돌아갈 수 밖에 없을지 모릅니다. 그런데 아직 삭감이 많은 것 같지는 않네요. 비급여 처방은 한번도 해본 적이 없습니다.
공론화 노력은 많이 진행되고 있습니다. 신문 방송에서도 계속 나오고 있습니다. 학회에서도 열심히 노력하고 있습니다. 정부에서도 잘 알고 있습니다. 그런데도 안 바꿔주네요... 이상한 일입니다. 대한민국 국민을 위한 일을 대한민국 정부에서 나몰라라 하고 있으니 저도 도리가 없습니다. 저도 조금씩 지쳐갑니다. 생각도 자꾸 바뀝니다.
[2019-2-5. 일본소화관학회에 다녀온 한 애독자의 원고를 읽고 의견을 보냈습니다.]
보내주신 편지와 원고를 잘 보았습니다.
"놀랍게도 일본에서는 소화기내과 의사가 아닌 검진전문가들까지도 "어떻게 하면 위암검진 위내시경 검사를 중단시킬 것인가?"를 주장하고 있다는 걸 이번에 처음 알았습니다. 2016년 2월 4일부터 국가검진에 위내시경 검사가 추가되는 바람에 더 많은 건강한 사람들(미감염자들)이 희생당하고 있으므로, 어떻게든 중단시켜야 한다는 주장이 대세였습니다."라는 편지의 내용은 충격 그 자체입니다. 이미 알고 있는 내용이지만 들을 때마다 충격입니다.
'위내시경 검진에 앞서 고려해야 할 사항들'이라는 제목의 원고를 흥미롭게 읽었습니다. 몇 가지 의견을 드립니다.
1
"위암의 일차 예방책은 위내시경 검사가 아닌 제균 치료이다."라는 소제목은 매우 중요한 선언입니다. 검진한다고 암이 줄어들지 않습니다. 오히려 암 환자는 많아집니다. 고령의 무증상 작은 위암도 마구 발견되고 있기 때문입니다.2
헬리코박터 감염을 방치하는 현 정책은 반드시 바뀌어야 한다고 생각합니다. '100/100 선별급여'는 말이 되지 않습니다. 헬리코박터 감염증도 일반적인 경우와 동일한 방식("급여")으로 진단,치료되어야 합니다.3
"유독 우리나라에서만 전문가들조차 위암의 원인을 H. pylori 감염이 아닌 음식 탓으로 돌리는 경향이 있는데" 라는 부분은 매우 적절한 지적입니다. 헬리코박터 감염을 치료하지 않고 식생활만 주의하는 것은 그야말로 웃긴 일입니다.4
"H. pylori 감염은 주로 가족 간에 수직전염으로 이루어진다고 알려져 있었으나, 어른이 되어 처음 감염되는 수평전염도 드물지 않다."는 지적도 매우 중요합니다. 술잔을 돌리는 것도 위험한 일입니다. 술잔을 돌리지 않도록 음주문화혁신이 필요합니다.5
미감염자 보호 이슈는 우리나라에서 거의 다뤄지지 않고 있어서 걱정입니다. 앞으로 이 부분에 대한 심도있는 고민과 토론이 필요합니다.6
"위내시경 검진 시 H. pylori 감염 상태를 진단할 수 있어야 한다."는 부분은 중요하고 시의적절합니다. 많은 국민들이 적절한 훈련을 받지 못한 의사에게 내시경 검사를 받고 있는 현 상황은 하루 빨리 개선되어야 합니다.새해 복 많이 받으세요.
이준행 드림
[2019-10-28] 식습관 개선이 위암 예방의 첫걸음이라는 어처구니 없는 이야기에 저는 낙심합니다. 헬리코박터 제균치료가 위암 예방의 첫걸음입니다. 언제까지 이런 가짜 뉴스에 속아야 하는 것일까요?
[2020-3-24] 헬리코박터 1차 제균치료 및 2차 제균치료 후에도 균이 없어지지 않아 찾아오시는 분이 계십니다. 저는 아래와 같이 설명하고 있습니다.
약 80%의 제균 성공률을 예상하는 상황에서 1차 제균치료를 받은 후 균이 없어지지 않은 것으로 나와 또 다시 약 80%의 제균 성공률을 예상하는 상황에서 2차 제균치료를 받았는데 균이 없어지지 않은 것으로 나왔습니다. 이런 분들이 약 5% 정도 됩니다. 원인은 환자분의 헬리코박터 균이 항생제에 잘 듣지 않기 때문으로 추정됩니다.
현 단계(2차 제균치료 실패)에서 추가적인 제균치료를 해야 할 것인가에 대한 의사들의 의견은 다양합니다. 추가 치료를 하더라도 균이 잘 없어지지 않는 경우가 워낙 많고, 일시적으로 없어진 것으로 나오더라도 추적관찰을 해 보면 또 균이 나오는 경우도 드물지 않기 때문입니다. 3차 제균치료를 한다면 또 다시 1주일 약을 처방할 수 있습니다 (3차 제균치료: PPI + levofloxacin 250mg + amoxicillin 1,000mg, bid). 그러나 현 단계에서 추가 치료를 하지 않고 정기적인 내시경 검사만 받는 분도 상당히 많습니다.
헬리코박터가 위암 발생을 일으킨다고 알려져 있으나, 중년에 제균치료를 하여 득이 있는지 실이 있는지 아직 명확하지 않습니다. 위암이 조금 줄어든다는 주장도 있지만 다른 부작용이 많아 전체적으로는 손해라는 주장도 있습니다. 따라서 우리나라에서는 위암의 예방목적으로 헬리코박터 제균치료를 권하지 않고 있습니다 (정부 방침). 그러나 의사들에 따라서 혹시 모르니 치료를 해 봅시다 권하는 경우가 있습니다. 그런데 5% 환자분은 1차 및 2차 제균치료를 해도 없어지지 않습니다.
위암은 본질적으로 예방법이 마땅하지 않기 때문에 예방보다는 조기진단에 치중하고 있습니다. 보통 2년에 한번 하고 있는데 가족력이 있으면 1년에 한번 내시경 검사를 해 보시기 바랍니다.
저희는 최대한 자세히 설명드리고 환자분의 선택을 존중한다는 입장을 가지고 있습니다.
선택 1: 3차 제균치료 시도
선택 2: 1년 후 내시경
절반 정도는 3차 제균치료를 원하시고 절반 정도는 1년 후 내시경 검사를 원하시는 것이 현실입니다. 의사로서는... 젊은 분에게는 가급적 3차 제균치료를 권하고 있고 연세가 있으신 분에게는 내시경 검사도 나쁘지 않다고 말씀드리고 있습니다. 그 기준은 따로 없는데요... 50-60세 정도가 아닐까 합니다.
[2022-7-22] 헬리코박터와 위암에 대하여 금요 bookreading에서 논의하였습니다.
헬리코박터와 위암과의 관련성에 대하여 질문하였습니다. 위암 중 헬리코박터와 관련된 것이 얼마나 될 것인가 문의하였을 때 50%부터 99%까지 다양한 답변이 있었습니다. 저는 90% 정도라고 생각한다고 의견을 냈습니다. 헬리코박터가 애시당초부터 없었을 때 위암이 얼마나 적게 발생할 것인가라는 문제와 기존에 헬리코박터에 감염된 사람에서 제균치료를 했을 때 얼마나 위암이 감소할 것인가는 전혀 다른 문제입니다. 현재까지 intervention study 중 최고의 성적은 50% 정도의 감소입니다. 그것도 아주 긴 기간동안 관찰한 결과입니다. 내가 제균치료를 받는 것은 중요합니다. 그러나 더 중요한 것은 우리 사회의 Helicobacter 감염률이 낮아지는 것입니다. 세상은 혼자 사는 것이 아닙니다.
[References]
2) [2014-4-8. 매일경제] 胃 기생하는 헬리코박터균
민영일 비에비스 나무병원장은 "헬리코박터균은 우리나라 성인의 약 60~70%가 감염돼 있고 이 균이 입으로 들어와 위 속에서 기생하고 있다"며 "성인의 경우 균을 없애면 1년 안에 재발할 가능성이 2~3%로 낮기 때문에 치료할 만하다"고 말한다. 그러나 민 원장은 "만성위염 치료를 위해서 헬리코박터를 치료할 수 있지만 이미 완전히 성립된 위축성 위염과 화생성 위염은 헬리코박터를 치료해도 정상으로 돌아가지 않기 때문에 내시경 검사를 1년에 한 번씩 하는 게 훨씬 중요하다"고 지적한다.
정훈용 서울아산병원 교수는 조기 위암으로 치료받은 환자 중에서 헬리코박터 제균 치료를 받은 환자가 제균 치료를 받지 않은 환자에 비해 위암 재발률이 13%에서 7%로 절반 가까이 줄어든다는 연구 결과를 최근 발표한 바 있다.
김재규 중앙대병원 소화기내과 교수는 "선진국에서는 만성위염이 있어도 헬리코박터균 치료를 처방해주지만 국내에선 의료보험 수가 때문에 위궤양이 심각한 환자들을 중심으로 처방한다"며 "위암 발병을 미리 예방한다는 차원에서 의료보험 수가 적용을 탄력적으로 운용할 만하다"고 설명했다.
전문가들은 헬리코박터균이 위궤양이나 위염을 일으키는 원인이지만 모든 보균자에게서 발병되는 것은 아니라고 말한다. 또 헬리코박터균이 위암 유발 인자로 간주되고 있지만 헬리코박터균을 없애면 위암 발생률이 낮아진다는 명확한 근거도 없다고 주장한다. 미국 국립보건원은 △궤양이 있으면 헬리코박터균을 반드시 제균 치료 한다 △위염환자에게 발견된 헬리코박터균은 치료할 필요가 없다 △위암과 헬리코박터균의 상관관계는 분명하지 않다는 절충안을 내놓은 바 있다.
3) [2016-12-26. 청년의사] 대장암은 확 줄고, 위암은 여전한 이유
김철중 기사님께서 옳은 이야기 하셨습니다. 헬리코박터는 제균하는 것이 맞습니다.
반면 위암을 어떨까. 위암도 발생률이 감소하고 있다. 하지만 그 속도가 더디다. 과잉진단 여지가 있는 갑상선암을 빼고 수십년간 한국인 암 발생 1위다. 위 내시경의 활성화로 초기 위암 상태로 발견되는 비율이 70% 정도다. 그 덕에 생존율은 10년 전 57.7%에서 74.4%로 크게 올랐다. 발생률이 눈에 띄게 떨어지려면 위암 발생 위험 요인인 짜고, 절이고, 삭힌 음식 섭취를 줄여야 한다. 식습관과 관련된 것이기에 그 변화는 천천히 이뤄지기 마련이다.
일본은 2001년부터 위암 사망자 수가 눈에 띄게 줄어들었다. 그 배경에는 위암 발생 요인인 헬리코박터 파일로리 감염 항생제 치료를 의료보험에서 지원했기 때문이다. 증상에 상관없이 감염이 확인되면 저렴하게 치료 받도록 했다. 참고로 우리나라는 위궤양이 있어야 건강보험이 적요오딘다. 일본은 그 정책으로 2014년 한해 위암으로 인한 사망자 수를 1만6000여명을 줄인 것으로 추산된다. 항생제 치료 비용을 치르고도 몇 배의 의료보험 재정을 아꼈다는 평가다. 의료 정책이 암 발생을 줄이는 분야가 어디 한두 개 이겠는가. 자궁경부암 백신 접종, 금연 치료 지원 사업 등도 여기에 해당한다.
갈수록 고령사회다. 암 발생은 계속 늘 태세다. 국민 3~4명 중에 한 명이 암으로 사망하고, 두 집안마다 암 경험자가 있는 상황이다. 암 진단과 발생 억제 의료에 충분한 수가 보상을 해주고 건강보험을 쏟아 부어야 한다. 그래야 국가 의료비는 줄이고, 국민은 건강하게 오래산다.
4) [2017-2-1. TV 조선] TV조선 <내 몸 사용 설명서> 한국인의 5대 암, 위암 정복 프로젝트
5) ESD 후 제균치료가 metachronous gastric cancer를 줄이는가? (최일주 2017 Hp학회)
6) ESD 후 제균치료가 필요하다 (아산병원 정훈용 교수님)
YouTube
6) 2019-4-16. Channel A. 나는 몸신이다. (이걸 선생님)
Channel A. VOD
7) 최일주 교수님의 2020 NEJM 논문에 대한 이준행 comment
8) 홍혜걸의 YouTube '비온뒤'에서 김나영 교수님께서 헬리코박터 치료 적응증 확대에 대하여 간단히 말씀하셨습니다.
9) 헬리코박터 질문과 답변 Helicobacter FAQ
© 일원내시경교실 바른내시경연구소 이준행. EndoTODAY Endoscopy Learning Center. Lee Jun Haeng.
